破格救心湯臨床研究進展?

袁思成 芮慶林

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029）

破格救心湯出自李可老中醫之《急危重癥疑難病經驗專輯》首篇，因時代環境與醫療條件所限，民眾疾苦甚多，輕藥難愈，故承英雄肝膽，而作霹靂之手段，經臨床反復運用而成，可挽垂微之陽，救暴脫之陰，由傷寒四逆湯、龍牡救逆湯合近代大醫張錫純之來復湯融匯而成。其中生附子用量也因病情所需，分為30、100、200 g的平、中、大劑，不同的人群，或者同一患者的不同階段可靈活變化。另外山茱萸肉、干姜、炙甘草可與附子相互配合，保持60 g的基本用量，以達到“補土伏火”“固脫元氣”的解毒之效。另配獨參湯10～30 g單煎，以取強心益氣生津之最大效。再取生龍牡、活磁石30 g以鎮心安神，引火歸元，精取0.5 g麝香醒神通竅，以挽亡陽。并附有特殊的急煎急用以應對急癥之煎煮服用法，武火急煎、隨喂，或鼻飼給藥，多頻次小量（100 mL）給藥，以保持24 h內最佳的藥物濃度，這也是破格二字的核心。因病之重，而下重之藥，同時要見微知著，見衰脫之苗頭，立即防微杜漸，有故無殞，不破不立，正是因為破格救心湯超量毒性藥物的使用，使眾多醫者懼以用之，但其運用也在臨床上逐漸展開，除心衰重癥外，后世臨床也可見治療高熱、重癥肺炎、過敏性休克、嚴重腹瀉、惡性腫瘤等。正如齊玉茹［1］在運用該方時，認為其本在于陽氣虛衰，其標為濁陰內盛，病機為水寒土虛，并在附子、干姜、炙甘草等藥的用量、配伍方面總結了一定的經驗。除了部分散在的臨床運用案例，現在對其臨床療效、作用機制的研究也屢見報道，現以下文述之。

1 臨床研究

針對破格救心湯治療心衰及其他疾病的臨床隨機、對照研究正在逐步展開，療效比較明確，而關于君藥附子用量及產地的研究數據還明顯不足，關于該方的安全性臨床研究目前也所涉及，但樣本量及觀察期仍舊不足，各個醫家運用的藥量也差異巨大，正因為如此，規范化的中藥生產、用量、煎煮等問題目前尚難解決。

1.1 單純難治性心衰治療 王桂華等選取80例心衰患者為研究對象，在常規治療上加用破格救心湯。發現心功能指標（BNP、LVEF等）、生活質量均有明顯的改善［2］。徐國峰等選取中醫辨證為陽虛和氣虛的急性左心衰竭患者各15例，另選30例為基礎治療的對照組，在急性發作時予破格救心湯口服，發現破格救心湯組的中醫證候評分和Lee氏心衰評分改善明顯，同時發現陽虛組療效優于氣虛組［3］。何永峰等在基礎治療上加用破格救心湯治療難治性的心腎陽虛型心衰，發現在改善患者癥狀的同時，可明顯提高CO、LVEF［4］。楊萬全等回顧性分析237例難治性心衰患者，選取了90例以平行對照研究，發現破格救心湯組的心功能分級、中醫證候評分、總有效率均高于基礎組［5］。王昱等以破格救心湯與左西孟旦進行對照臨床研究，分為中藥組與左西孟旦組，結果發現中藥組在總有效率、CO、CI、SVI方面優于左西孟旦，而SVRI值不如左西孟旦組，表明與常規西藥對比，破格救心湯在臨床療效方面也具有明顯優勢［6］。

1.2 不同附子藥物用量研究 陳太軍等將60例難治性心衰患者隨機分為兩組，實驗組在基礎治療上加服破格救心湯，同時為了觀察不同劑量的療效差異，設立不同附子量的實驗組，發現實驗組總有效率、心臟功能、心室射血分數明顯優于西藥組，而不同附子劑量的對比沒有發現明顯差異［7］。梁碧彥等選取80例難治性心衰患者，隨機分成治療組和對照組各40例，治療組在常規治療基礎上加用破格救心湯，且分另采用云南和河南產的附子，發現治療組CO、LVEF、心功能分級及證候積分均優于常規治療組，而不同產地的附子所產生的療效無差異，但是云南產地組所產生的不良反應較河南產地組多，反映了破格救心湯主要藥物的產地與來源也會對治療及預后會產生一定的影響，需要完善相關規范［8］。

1.3 安全性初步研究 楊國財等選取50例難治性心衰患者，隨機分為兩組，實驗組加予破格救心湯，發現臨床療效明確，可明顯改善患者心功能，同時評估患者肝腎功能及用藥后反應，發現安全性良好［9］。黃臻等選取54例嚴重心力衰竭患者，分為基礎治療組與破格救心湯組，療程2～3周，觀察兩組患者用藥前后的安全性指標，發現未出現任何附子中毒現象，血常規、肝腎功能無異常，無異常心電波動，表明在心衰治療方面，破格救心湯安全性較高［10］。許云帆等在西藥治療基礎上加用破格救心湯，對比治療前后心衰積分、BNP與中醫證候積分，同樣發現破格救心湯組優于西藥基礎治療組，可有效抑制心肌損傷，對交感-內分泌系統、RASS系統也有一定的作用，而且安全性高［11］。因為破格救心湯的藥量大及含有多種毒性藥物，廣東省中醫院團隊建立了用藥規范，明確了從煎煮到用藥后交代等事項，并在41例急性心衰患者基礎上發現合理規范的用藥可取得良好的臨床療效，且有較高的安全性［12］。

1.4 其他疾病的臨床運用 覃小蘭等承破格救心湯之內涵，以溫潛法治療臨床慢性咳嗽，同時也治療陽虛、陽衰為主的多發慢性雜病，其臨床療效十分明顯［12］。肖艷等用破格救心湯治療急性心肌梗死泵功能衰竭21例，總有效率達到90.5%［13］。何新兵等將41例擴張型心肌病患者隨機分組，治療組加用破格救心湯，觀察治療4周后兩組LVEF、NT-ProBNP及生活質量評分的變化，結果兩組均有改善，其中治療組NT-ProBNP下降較對照組更顯著，表明其對心功能的保護具有良好的作用［14］。韓凡選取60例心臟驟停患者，治療組30例在心肺復蘇術等基礎治療上加破格救心湯，每次服藥100 mL，分4次，在24 h內服完，主要觀察院內存活率、院內生存時間、自主循環恢復時間（ROSC）、ROSC率以及治療結束時記錄格拉斯哥昏迷評分，發現兩組院內存活率無差別，均為26.7%，治療組患者ROSC率為86.7%，高于對照組的53.3%，治療組院內生存時間也明顯長于基礎組，客觀反映了療效明確［15］。呂靜靜等選取68例心肌梗死后心功能3級及以上患者，在常規西藥治療無效時加用破格救心湯，觀察治療1周與2周后的BNP，其總有效率達82.3%，表明破格救心湯對心肌梗死型心衰也有良好的臨床療效［16］。余武強等選取急性心肌梗死后休克患者100例，分為對照與觀察組各50例，治療組加用破格救心湯，以3 d為1個觀察期，結果中藥組的有效率明顯高于常規組，死亡率明顯低于常規組［17］。肖俊鋒等選取28例心腎陽虛型難治性癲癇患者，治療組在西醫抗癲癇藥物基礎上加用破格救心湯，結果總有效率明顯高于單純西藥組，且藥物不良反應明顯減少［18］。

2 動物實驗研究

相對臨床研究，動物實驗的研究程度更深，從整體療效機制到局部君藥附子的濃度變化均有所研究，其中包括煎煮時間、服藥方法等，為臨床運用提供了許多指導，但還是存在整體的數據不足，現有的依據還難以支持動物研究與臨床的合理轉變，這是需要不斷加強的部分。

2.1 方劑整體作用機制研究 劉慧等將健康的40只雄性大鼠分為空白組、急性呼吸窘迫非處理模型組、破格救心湯中藥治療組、地塞米松治療組。3 d后發現中藥組和西藥組癥狀方面均有改善，治療前后呼吸頻率、血氣指標、左肺濕重/干重比值以及右肺中葉病理評分均有改善，但中西藥之間的指標無明顯差異，但也表明破格救心湯可明顯改善呼吸窘迫大鼠的動脈血氧狀況，降低肺損傷，減輕肺水腫和炎癥反應［19］。王昱等選取30只心搏驟停模型家兔分為對照組、西藥腎上腺素組和中藥破格救心湯組，腎上腺素組在致顫后予腎上腺素30 μg/kg，破格救心湯組致顫后在腎上腺素基礎上加予破格救心湯10 mL/kg。在致顫前、復蘇后1、12 h分別記錄CO、CVP、MAP情況，發現腎上腺素聯合破格救心湯可以最大化改善復蘇后的血流狀況，且明顯優于單純中藥或者西藥組［20］。在此基礎上，作者研究發現對于復蘇后家兔的心肌細胞凋亡率、左室壓最大上升速率、左室壓最大下降速率，破格救心湯組有明顯優勢［21］。此研究團隊還發現，破格救心湯能改善復蘇后家兔cTnT指標，對心肌有良好的保護作用［22］。李煥彬等將HF大鼠分為模型組、空白組、破格救心湯高劑量組、破格救心湯低劑量組、福辛普利鈉組，觀察并評估醛固酮、血管緊張素Ⅱ和心肌病理學檢測以及心臟超聲狀況，發現高、低劑量組和福辛普利鈉組都可降低醛固酮、血管緊張素Ⅱ濃度，同時減輕心肌纖維斷裂，但三者無明顯差異，說明破格救心湯對于RAAS系統的作用明確，可改善心臟后負荷［23］。該團隊研究發現此方可減少心衰大鼠的GP-ⅡbⅢa，進而減少血栓發生的風險［24］。并在另一項研究中發現此方可降低TNF-α水平、升高IL-10水平，對局部炎癥也有改善作用［25］。李旭偉等結合臨床此方的服用規律，對離體蟾蜍心臟進行不同濃度破格救心湯的灌注，結果發現在較高濃度（0.015 g/mL）時對心臟收縮力有抑制作用，在較低濃度時對心肌收縮力有明顯作用，以0.00375g/mL時收縮力作用最為明顯，此結果也映證了破格救心湯小劑量多次分服的應用方法，具有對心肌收縮力與自律性最大化的作用［26］。

2.2 藥物濃度研究 高永艷等選取13個產地的附子分析其中的烏頭堿含量，發現四川江油所產的3種雙酯型烏頭堿的含量較低，特別是烏頭堿和次烏頭堿含量較低。故破格救心湯可以江油附子為首選，如果選用其他產地，如云南、遼寧、四川都江堰等，應相對減少附子量并延長煎煮時間，以保證減少毒性，提高安全性。研究發現，雖然河北、廣西等產地的附子毒性成分含量較低，但涉及毒性-藥效的動態關系，使用此類附子時的用量及煎煮還需深入研究［27］。向俊等觀察破格救心湯在煎煮過程中雙酯型烏頭堿溶出量的變化，發現在烏頭堿溶出整體比例變化不大，其中主要強心成分的新烏頭堿在2 h溶出量達到最大，而次烏頭堿與烏頭堿的溶出規律為先增后減，在2 h達到最低值，發現煎煮時間對于破格救心湯的運用有著巨大的聯系［28］。畢何鋒發現，破格救心湯的不同配伍方式及劑量會對單酯生物堿含量產生變化。與單純的附子煎煮相比，其中山茱萸肉是制約附子單酯型生物堿溶出含量的關鍵因素，以此可進行性地制約附子毒副作用，為附子的大劑量臨床應用提供了藥理學支撐［29］。熊海霞在“有故無殞”理論的指導下研究發現，在心衰病理狀態下運用破格救心湯與在常規正常狀態下完全不同，在病理性心衰狀態時對大鼠的心腎毒性有明顯的削弱，并且對心臟功能有明顯的改善作用，也客觀反映了“病－毒－效”之間的相關性［30］。

3 結語

目前中醫藥在急危重癥搶救中的參與度及話語權都還十分不足，而現代醫學的重癥治療也存在許多的副作用，破格救心湯的臨床嘗試與運用為中醫藥治療心肺重癥指明了一定的方向，但鑒于目前的研究程度以及醫療環境，有以下幾點拙見：1）中藥劑量問題。劑量一直是中醫界的敏感話題，能否突破藥典用量，其實中醫不傳之秘一直在于量，進一步加強破格救心湯的動物及臨床安全性研究，在客觀大數據支持下，再不斷地以良好的臨床療效贏得患者的信任。2）規范化使用的問題。在多中心、大樣本的臨床研究支持下，先在單病種方面，如難治性心衰，形成從中藥產地、加工、煎煮以及藥物劑量分型到疾病預后的量效規范化的行業診療共識，或許是進一步發展的方向。3）中藥煎煮時間。中藥煎煮耗時過久，容易緩不濟急，貽誤病機，所以改進中藥煎煮、劑型及服藥方式，配套相關措施，使之不斷地適應現代重癥搶救的節奏，突破傳統“慢郎中”的束縛，也是十分重要。4）發揮中醫藥異病同治的特色，擴大此方的臨床運用范圍，并可聯合多種中醫藥治療手段，如針刺、艾灸等，進一步提高臨床療效。5）以進一步發揮“治未病”的特色，在心衰初發階段，對符合辨證的患者進行提前干預與治療，以達到治病、防病、阻斷病程進展的狀態。6）提高現代中醫藥急癥工作者的中醫藥文化認可度與文化自信度，也是一個關鍵性問題。