泌乳素在糖代謝中的作用

趙玉立,郭俊杰

(山西省中醫(yī)院,山西 太原030012)

泌乳素是具有高度通用功能的多肽,與泌乳、繁殖、代謝和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。近年來,泌乳素對葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰腺β細(xì)胞功能的影響逐漸引起臨床關(guān)注。本文對泌乳素在糖代謝中的作用進(jìn)行綜述。

1 泌乳素的合成及其主要影響因素

泌乳素的合成和分泌主要受下丘腦多巴胺能途徑的調(diào)節(jié),下丘腦弓狀核和室旁核分泌泌乳素抑制因子,多巴胺對泌乳素細(xì)胞有張力性抑制作用,即多巴胺作用于泌乳素細(xì)胞表面的多巴胺D2受體,抑制泌乳素的生成和分泌。除垂體外,泌乳素可在多個器官生成,不同類型產(chǎn)泌乳素細(xì)胞均表達(dá)泌乳素受體(PRLR),說明泌乳素具有激素和細(xì)胞因子雙重作用。

多巴胺結(jié)合的膜受體屬于七跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體家族。已經(jīng)克隆的5種多巴胺受體亞型,分別為D1和D2樣亞家族,D1R和D5R屬于與刺激性G蛋白偶聯(lián)的D1亞家族,D2R、D3R、D4R屬于D2亞家族,并與抑制性G1/G0蛋白偶聯(lián)。D2R以短(D2S)和長(D2L)同種型表達(dá),這兩種異構(gòu)體與多巴胺結(jié)合具有相似的親和力,但優(yōu)先與不同的第二信使結(jié)合。

垂體泌乳素細(xì)胞D2R主要表達(dá)D2L,抑制泌乳素合成和釋放、垂體泌乳素細(xì)胞增殖,泌乳素被認(rèn)為是參與食物攝取和脂質(zhì)堆積的代謝激素。D2R在胰腺β細(xì)胞中表達(dá)并抑制胰島素分泌[1]。葡萄糖誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞電壓門控Ca2＋通道的開放,引起Ca2＋內(nèi)流和Ca2＋依賴性胰島素胞吐作用。而多巴胺可減少細(xì)胞膜去極化及胞質(zhì)Ca2＋內(nèi)流,減少由葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌。

從生物學(xué)角度分析,泌乳素可能是介導(dǎo)妊娠和哺乳期攝食增加的主要因素。高泌乳素水平可能是孕期和哺乳期女性食欲過盛的原因。泌乳素與泌乳素特異性D2R敲除小鼠的體質(zhì)量增加與肥胖相關(guān)[2]。因此,具有降低血清泌乳素作用的多巴胺藥物可能阻止食欲過盛和脂肪生成。

使用條件突變?nèi)狈Υ贵w泌乳素細(xì)胞D2R的雌性小鼠(lacDrd2KO)的實(shí)驗(yàn)研究指出多巴胺對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的間接作用,這些小鼠具有完整的胰腺和中樞D2R,但顯示慢性高泌乳素血癥和垂體泌乳素細(xì)胞增生,導(dǎo)致食欲增加、體質(zhì)量增加、脂肪組織增生及葡萄糖耐量異常[2]。在中樞D2R存在的情況下,突出顯示由于垂體泌乳素細(xì)胞D2R的破壞,逐漸升高的泌乳素水平導(dǎo)致食欲增加和脂肪生成效應(yīng)。中樞多巴胺能“獎勵”途徑有助于食欲控制與經(jīng)典的能量穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)結(jié)合,特別是從腹側(cè)被蓋區(qū)到伏隔核的多巴胺能投射與藥物成癮相關(guān)。中樞D2R減少的人更易于發(fā)生強(qiáng)迫行為,包括食物攝入、食物或藥物成癮[3]。在這方面,肥胖個體的紋狀體D2R可用性降低,多巴胺神經(jīng)傳遞缺陷[4],提示對食物的過度消耗有可能是神經(jīng)的適應(yīng)性反應(yīng)。

盡管研究人類D2R基因突變和肥胖關(guān)系的數(shù)據(jù)仍然有限,但多數(shù)證據(jù)表明,超重與功能缺失突變有關(guān)聯(lián)。從肥胖的相反狀態(tài)分析,神經(jīng)性厭食癥患者紋狀體D2R水平增加,且神經(jīng)性厭食與多種D2R多態(tài)性之間存在關(guān)聯(lián)。此外,肥胖患者減肥手術(shù)(胃旁路)后可觀察到紋狀體D2R密度增加,研究提出使用多巴胺激動劑治療可改善肥胖[5]。

嚙齒類動物中紋狀體和下丘腦多巴胺受體活性降低,導(dǎo)致補(bǔ)償性食欲過盛,體質(zhì)量激增。因此,人類和嚙齒動物中的很多數(shù)據(jù)指向多巴胺能系統(tǒng)是調(diào)節(jié)食物攝取的關(guān)鍵因素,且暴飲暴食通常與肥胖癥和葡萄糖代謝改變相關(guān)。一項(xiàng)研究評估了25 000例(8 148例2型糖尿病組和17 687例對照組)隊列中,D2R多態(tài)性與葡萄糖刺激的胰島素分泌之間的關(guān)系[6]。在這項(xiàng)研究中,rs1800497在Drd2/ANKK1位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與女性2型糖尿病的風(fēng)險關(guān)聯(lián)性顯著增加,在男性中則沒有相關(guān)性,rs6275單核苷酸多態(tài)性在D2R基因位點(diǎn)上與葡萄糖刺激的胰島素早相分泌增加也僅在女性中存在關(guān)聯(lián)性,表明與D2R有關(guān)的2型糖尿病易感基因存在潛在的性別特異性。

2 PRLR在胰島β細(xì)胞增殖中的作用

PRLR在胰腺β細(xì)胞中高度表達(dá)。懷孕期間代謝需求增加,為保持糖代謝平衡,PRLR對懷孕期β細(xì)胞的擴(kuò)增具有重要作用。β細(xì)胞質(zhì)量的上升與妊娠中期泌乳素的增加的相關(guān)性,導(dǎo)致了泌乳素和胎盤泌乳素驅(qū)動β細(xì)胞分化假說的提出。支持這一假設(shè)的細(xì)胞研究顯示,泌乳素可增加β細(xì)胞上的PRLR表達(dá),誘導(dǎo)β細(xì)胞復(fù)制和增加葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS),為體內(nèi)研究提供了進(jìn)一步證據(jù)。PRLr-/-小鼠β細(xì)胞體積、密度減少,葡萄糖耐量受損,胰島素分泌減少,胰島僅含20%～35%的胰島素。同樣,雜合小鼠葡萄糖耐量受損,受母體基因型影響,具有雜合母親的小鼠損傷更明顯。這讓人聯(lián)想到人類的妊娠糖尿病,已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病會增加其下一代患病的風(fēng)險[7]。

體外和體內(nèi)研究為泌乳素對胰島基本通路的影響提供了數(shù)據(jù)。泌乳素主要通過JAK2-STAT5通路調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的功能。沉默STAT5b的Adsh-STAT5b感染細(xì)胞顯示胰島素信號傳導(dǎo)減少。此外,注射AdshSTAT5b的小鼠肝臟中葡萄糖耐量、葡萄糖清除率和胰島素信號傳導(dǎo)降低[8],其中胰腺β細(xì)胞STAT5a/b缺失的小鼠β細(xì)胞發(fā)育沒有明顯缺陷,但老年和懷孕小鼠則有輕度糖耐量受損。該表型比在PRLr-null小鼠中觀察到的表型更溫和,表明單獨(dú)的STAT5不能全面解釋泌乳素對β細(xì)胞的所有影響。

被激活的PRLR作為樞紐,將不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接到核蛋白。胰島素相關(guān)底物蛋白(IRS1-3)就是其中之一,IRS1-3作為信號適配器,允許募集Akt和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的信號銜接子,激活信號級聯(lián)(如MAPK)和基因轉(zhuǎn)錄。泌乳素最可能通過JAK2誘導(dǎo)IRS蛋白的磷酸化。反義泌乳素受體則阻止蛋白的磷酸化。

泌乳素誘導(dǎo)途徑的下游靶標(biāo)包括葡糖激酶[9]、細(xì)胞周期蛋白(如細(xì)胞周期蛋白D2)和轉(zhuǎn)錄因子[如叉頭蛋白D3(FOXD3)]。葡萄糖激酶調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中的限速步驟,即使在沒有葡萄糖的情況下,其在泌乳素處理的細(xì)胞中表達(dá)依然增加,這種機(jī)制是STAT5依賴性,從而導(dǎo)致胰島素分泌增加。PRLR-siRNA治療可減少INS-1細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白D2的表達(dá),細(xì)胞周期蛋白D2敲除小鼠不耐受葡萄糖。PRLr＋/-小鼠具有正常的CCND2表達(dá)水平。胰腺Fox D3特異性缺失導(dǎo)致小鼠發(fā)生妊娠糖尿病,其特征在于葡萄糖耐量減少,β細(xì)胞質(zhì)量和增殖減少[10]。PRLr＋/-小鼠的野生型后代FOXD3和Akt磷酸化均下降,表明FOXD3是Akt介導(dǎo)β細(xì)胞增殖的主要驅(qū)動。

PRLR對胰島的作用,部分是通過調(diào)節(jié)腫瘤抑制蛋白menin介導(dǎo)。在正常狀態(tài)下,menin調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶p27和p18的表達(dá),抑制胰島增殖。然而,在懷孕狀態(tài)下,menin、p27和p18減少,胰腺β細(xì)胞增殖增加。PRLr＋/-小鼠p18升高,而IRS2和Akt表達(dá)不會增加。結(jié)合以前研究發(fā)現(xiàn),泌乳素通過激活STAT5,增加BCL6介導(dǎo)的MEN1轉(zhuǎn)錄抑制,提示在PRLr＋/-小鼠觀察到的β細(xì)胞質(zhì)量減少,可能是泌乳素通過menin的介導(dǎo),作用于胰腺β細(xì)胞內(nèi)的Akt和JAK-STAT通路而產(chǎn)生的效應(yīng)[10]。

懷孕期間泌乳素還可誘導(dǎo)其他調(diào)節(jié)器,包括5-羥色胺合成中限速酶色氨酸羥化酶(TPH1)增加,低色氨酸飲食的小鼠孕期具有輕度的糖耐量受損,但仍存在爭議。此外,泌乳素治療顯示,懷孕期間TPH1表達(dá)和血清素合成增加,而胰島素瘤細(xì)胞PRLR的降低會減少TPH1表達(dá)[8]。SCHRAENEN等[11]表明,在胰島亞群中由PRLR-JAK2-STAT5誘導(dǎo)的類似TPH1增加,與對照小鼠相比,TPH1-null小鼠的β細(xì)胞增殖沒有差異。GOYVAERTS等[12]提出這種差異可能是由于研究這些效應(yīng)的小鼠品系不同,或血清素誘導(dǎo)的效應(yīng)可以通過不同的機(jī)制介導(dǎo),如β細(xì)胞表達(dá)的β去極化5-羥色胺門控陽離子通道,降低懷孕期間葡萄糖刺激的胰島素分泌閾值。這些發(fā)現(xiàn)突出了進(jìn)一步研究人胰島中5-羥色胺功能及PRLR發(fā)揮作用的需要。

研究表明,妊娠時泌乳素在調(diào)節(jié)β細(xì)胞變化中起關(guān)鍵作用,但在人體中尚未被證實(shí)。慢性高泌乳素血癥的研究表明,患者具有餐后高胰島素血癥和對葡萄糖的過度胰島素分泌反應(yīng)[13]。此外,研究證實(shí)泌乳素受體SNPS和妊娠期糖尿病顯著相關(guān)。然而,其他研究不能證明類似的效果,可能是由于PRLR和胰島素受體之間的復(fù)雜交叉,需要進(jìn)一步的研究確定泌乳素在人適應(yīng)懷孕需求時對胰腺的作用。

3 PRLR在脂肪組織中的作用

與胰島一樣,懷孕和哺乳期間脂肪細(xì)胞必然經(jīng)歷巨大變化,包括神經(jīng)元改變增加食物攝取和脂肪存儲再分配以滿足能量需求。在這些時期脂肪存儲分布從腹部組織轉(zhuǎn)移到乳腺[14]。與這種脂肪再分布一致的是在妊娠中后期的泌乳興奮,提示泌乳素在該過程中的作用。PRLr-/-雌性小鼠在16周后體質(zhì)量增速減緩,腹部脂肪儲存減少,空腹血漿的脂肪細(xì)胞因子瘦素水平降低。

已有研究探析泌乳素在棕色脂肪組織(BAT)的脂肪細(xì)胞分化中的作用[15]。棕色脂肪組織介導(dǎo)新生兒體溫調(diào)節(jié)所需的適應(yīng)性產(chǎn)熱過程。解偶聯(lián)蛋白-1(UCP1)轉(zhuǎn)移線粒體膜上質(zhì)子梯度產(chǎn)生的熱量在這個過程中起至關(guān)重要的作用。新生PRLR缺失小鼠的棕色脂肪組織與野生型同窩仔相比顯著減少,且其棕色脂肪細(xì)胞的三酰甘油含量減少。此外,這些小鼠對冷刺激更敏感,參與生熱過程的UCP1及參與脂肪細(xì)胞分化的基因[如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)]表達(dá)降低。新生PRLr-/-小鼠棕色脂肪組織中線粒體較小。PRLR過表達(dá)減緩分化前脂肪細(xì)胞的棕色脂肪組織分化和PRLR恢復(fù),UCP1和PPARγ蛋白表達(dá),表明PRLR在調(diào)節(jié)棕色脂肪組織分化中的關(guān)鍵作用。此外,IGF2可能介導(dǎo)PRLR-STAT5下游脂肪細(xì)胞的生長。

瘦素調(diào)節(jié)食物攝取,瘦素受體與PRLR共享信號傳導(dǎo)途徑。哺乳期血漿瘦素水平降低40%[11]。此外,妊娠期大鼠和小鼠瘦素抵抗是由于在此期的泌乳增加。PRLR和瘦素受體在下丘腦和腦干中共享表達(dá)位點(diǎn),因此,受體之間可能存在串?dāng)_。活化PRLR誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)蛋白表達(dá)增加,其直接抑制瘦素受體下游的STAT3介導(dǎo)途徑[12]。然而,其他研究表明,PRLR和瘦素受體之間沒有相互作用,如暴露于瘦素拮抗劑的PRLr-/-小鼠表現(xiàn)正常。這種差異出現(xiàn)的原因可能是泌乳素介導(dǎo)的效應(yīng)需要胰島素共表達(dá)[16]。

在人體中,由抗精神病藥物或泌乳素瘤引起的持續(xù)性高泌乳素血癥與體質(zhì)量增加和胰島素抵抗相關(guān)。使用多巴胺激動劑如溴隱亭后可以糾正[17]。此外,靠近PRL基因的兩個單核苷酸多態(tài)性與肥胖的風(fēng)險增加有關(guān)[18]。

4 小結(jié)

泌乳素在糖代謝中發(fā)揮著重要的作用,或參與多巴胺受體作用通路,或PRLR通過多種因子調(diào)節(jié)糖代謝,或作用于脂肪細(xì)胞參與脂肪分布、產(chǎn)熱、調(diào)節(jié)胰島素敏感性。目前,泌乳素和葡萄糖代謝的相關(guān)作用主要來源于實(shí)驗(yàn)研究,相關(guān)人群研究主要集中在高泌乳素血癥人群和妊娠、哺乳期女性,在人群中對糖代謝的影響尚待進(jìn)一步研究。