歐盟、美國、日本藥品上市許可持有人制度分析及啟示

朱佳嫻 施綠燕 顓孫燕 張闖 俞佳寧

摘 要 通過對比歐盟、美國、日本所實施的藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder， MAH），分析借鑒國外MAH制度在批準上市前和獲批上市后的監管要求，結合我國MAH試點階段的監管風險對持有人監管要求提出建議，為完善我國藥品上市許可持有人制度提供參考。

關鍵詞 上市許可持有人 歐盟 美國 日本 監管

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）01-0047-05

Institutional analysis and enlightenment of marketing authorization holders in EU， USA and Japan

ZHU Jiaxian*， SHI Lyuyan， ZHUANSUN Yan， ZHANG Chuang， YU Jianing**（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT By comparing the marketing authorization holder （MAH） implemented by EU， USA and Japan， this paper analyzes and draws lessons from the regulatory requirements of the overseas MAH system before and after the approval for marketing， and puts forward suggestions on the regulatory requirements of the owners in the light of the regulatory risks in the pilot phase of the MAH system in China， so as to provide references for perfecting the pilot system of the drug marketing license holders in China.

KEy WORDS marketing authorization holder； European Union； the United States； Japan； regulatory requirements

1 背景和概述

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder， MAH）制度指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業、集團公司等主體，通過提出藥品上市許可申請獲得藥品上市許可批件，并對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度。在該制度下，上市許可持有人和生產許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個相互獨立的主體。2015 年11 月4 日，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議通過了《全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》授權國務院在10個?。ㄊ校╅_展MAH試點工作，試點期為3年，并于2018年10月決定將試點工作期限延長1年。我國修訂后的《藥品管理法》已于2019年12月1日正式實施，也標志著我國上市許可持有人制度正式落地。

歐盟在其1965年頒布的Directive 65/65/EEC中就已有藥品上市許可申請人（Marketing Authorization Application， MAA）和MAH的定義，現行的Directive 2001/83/EC仍沿用了MAA和MAH的定義[1]。

美國《聯邦食品藥品化妝品法》中以申請人（Applicant）和申請持有人（Applicant Holder）來表示藥品上市許可申請人和持有人，即便是疫苗類和治療用生物制品，相關制度也已實施超過30 多年[2]。

日本2005年4月1日起生效的修訂版《藥事法》中取消了原有生產許可與上市許可捆綁的模式，正式引入MAH制度，從而使日本成為亞洲第一個實行MAH制度的國家。

2 歐盟、美國、日本MAH制度分析

2.1 MAH申請對象及申請條件的對比分析

在歐盟，對藥品上市許可申請人類型未設限制，但MAH必須在歐盟境內設立，若非歐盟境內的企業或個人要成為MAH，應在歐盟境內成立公司或者授權給歐盟境內銷售商，由銷售商申請上市該藥品。

在美國，任何人（包括自然人、合伙企業、公司和協會）均可提交藥品上市申請。若申請人在美國境內沒有居住地或者營業地點，必須指定境內代理人負責FDA與境外MAH的溝通。

在日本，藥品上市許可申請前，相關的申請人需基于藥物質量管理規范（Good Quality Practice， GQP）和藥物警戒質量管理規范（Good Vigilance Practice， GVP）符合性獲得銷售許可；同時該申請人的生產基地或者委托生產商需基于GMP符合性獲得生產許可。藥品上市許可申請人再基于申報藥品的質量、安全、有效及相關數據，接受厚生勞動省的審查，獲得該品種的制造銷售認可（藥品上市許可），并成為MAH。MAH必須為在境內設立的機構，非日本設立的機構需要通過日本境內的代理MAH實現產品在日本的上市，該代理MAH需要擁有同類醫藥產品的MAH許可證。

2.2 MAH申請范圍限制的對比分析

美國和歐盟對于申請上市許可的藥品類型沒有限制，且歐盟針對仿制藥、生物仿制藥、孤兒藥、先進療法藥物等規定了特定的上市許可審評程序。美國和歐盟規定獲得藥品上市許可的品種都可以進行委托產，并接受委托多個生產場地。

日本對于申請上市許可的制劑類型沒有限制，但因《藥事法》修訂后，API、中間體、制劑原料等實施Master File制度，不需要進行上市許可審評程序。厚生省規定可以委托藥品生產過程中的部分工序，但認為將同一生產工序拆分在兩個生產場所生產不可取，對中間體移動會增加產品污染風險或會增加產品質量下降風險等情形不宜委托生產。并規定受托生產企業不得將受托生產工序再委托給別的生產企業，厚生省列出了片劑、膠囊劑、丸劑等11類制劑推薦的委托生產范圍，其他劑型的委托生產，一般由申請者特別提出其質量保證和環境衛生的情況后，給予個別審查[3]。

2.3 MAH許可要求及審批要求的對比分析

歐盟藥品上市許可審批有集中審批程序和成員國審批相認程序兩種方式。通過藥品集中審批程序的歐盟的持有人藥品上市許可在任何一個成員國中均有效，即該藥品可在任意一個成員國的市場上自由銷售；成員國審批相認程序可實現藥品在成員國間的上市。歐盟集中審評程序中，各成員國監管機構負責臨床試驗申請階段，申請人向EMA提交上市許可申請時，必須確定生產場地，受托生產企業須在歐盟境內注冊，并獲得生產許可（由成員國頒發）。

美國上市許可分為臨床試驗申請和上市申請階段（新藥上市申請、仿制藥上市申請）兩個階段。FDA要求提交上市申請時一并提交受托生產企業或生產場地信息，實行藥品生產場地登記制度，不頒發藥品生產許可證。FDA在上市許可審批現場檢查中關注受托生產企業的cGMP符合性，若cGMP不合規的將不予批準藥品上市申請。

日本申請上市許可的前置條件是獲得銷售許可證（MAH須獲得相應類別或品種的銷售許可）和生產許可證（藥品生產企業須按劑型獲得生產許可證）。厚生勞動省在審批藥品上市許可時，以MAH符合GQP、GVP規范評估是否有能力確保產品質量和上市后安全，以生產企業或委托生產企業符合GMP規范評估是否能生產出質量合格的產品。

2.4 MAH變更及生產場地變更的審批要求對比分析

歐盟EMA對藥品上市許可的變更實行審批制。MAA可以在上市許可申請階段申請變更，MAH也可以在上市許可批準后申請變更。美國FDA允許臨床試驗申請人、上市申請人和上市許可持有人可以不是同一個人或同一機構，依據法定程序在申請階段和申請批準后提交變更申請或備案即可。日本厚生勞動省對于持有人變更按備案制管理不需要審評，只要求受讓方以提交通知或說明的形式，說明受讓方接受許可轉讓的事實。

歐盟、美國、日本對于藥品批準上市后，藥品生產場地發生變更的審批要求基本類似。均要求MAH主動提交生產場地變更申請，由MAH變更情況的風險程度和變更類型決定采取前置許可、備案或通知中一種方式進行。

2.5 藥品上市許可人藥物警戒要求的對比分析

歐盟要求所有藥品生產企業都必須建立適當的藥物警戒系統，并在產品上市申請中提交藥物警戒體系的詳細描述。歐盟法規要求，MAH應負責上市后藥物警戒，并定期提交報告，應配備專職人員（qualified person for pharmacovigilance， QPPV）主要負責建立和管理企業的藥物警戒體系，該QPPV應居住在歐盟境內，并且配備候補人員，在QPPV不在期間承擔相關工作。MAH應保存持有品種所有疑似藥品不良反應（adverse drug reaction， ADR）的詳細記錄，對嚴重、疑似嚴重和非預期疑似嚴重的ADR等須在收到報告后15內及時上報。同時通過定期安全性更新報告將所有的ADR信息提交給監管機構，遞交頻率為上市后前2年內至少6個月1次，第3年和第4年內至少1年1次，第5年開始每3年1次，或根據監管機構要求立即遞交。歐盟要求藥物警戒數據和文件應保存至上市許可終止后至少10年。歐盟接受MAH將藥物警戒系統的某些活動委托給第三方，但MAH仍應對藥物警戒負全部責任。

FDA要求申請人必須開展藥品不良事件監測工作，及時審閱上市后收集到的、上市后臨床試驗獲得的、文獻報道的所有ADR信息。ADR報告頻率分為15 d報告和定期報告：對嚴重和非預期的ADR應在收到報告后15 d內盡快報告；上市3年之內藥品每季度對15 d報告以外的其他報告進行定期報告，之后每年定期報告。MAH必須將所有ADR記錄保存10年[4-5]。

日本上市后評價主要包括上市后再評價和上市后再審查，日本出臺《藥品上市后研究質量管理規范》（Good Post-marketing Study Practice， GPSP），該規范對上市后研究和ADR報告等作出了詳細規定[6]?！端幨路ā返?4條第4款指出：上市后再審查制度為在新藥批準后一段時間內通過再審查確認新藥批準用法和用量的有效性、安全性以及質量。根據不同類型的新藥類型，在審查期限一般為6-10年不等。再審查期間MAH應：①遵照藥品上市后研究質量管理規范開展使用結果調查；②在藥品上市后的6個月內以發現安全風險為目的開展上市后立即調查；③個別藥品被要求開展上市后臨床試驗；④開展藥品不良事件收集和報告；⑤提交安全性定期報告，前2年內每半年1次提交安全性定期報告，之后每年1次；⑥實施藥品風險管理計劃。

2.6 藥品上市許可人上市后安全性研究要求的對比分析

歐盟規定，監管機構可以要求持有人開展上市后安全性研究。需要開展上市后安全性研究的情況通常包括：新藥、存在臨床不確定動物毒性的藥物、安全性不明確的藥物等。MAH應根據監管部門的要求提交進展報告或者每年提交研究進展報告。

FDA發布了《藥品上市后研究和臨床試驗指南》，在發現獲批藥品存在新的安全性信息時，可以要求持有人開展上市后研究，分為上市后要求研究和上市后承諾。聯邦法規授予FDA權力在以下幾種情況下，可以向申請人提出上市后研究要求：①加快程序審批的藥品；②依據動物藥效學研究結果審批的藥品；③兒童用藥的延遲研究；④新批準的處方新藥及新生物制品的風險評價。FDA有權根據研究結果要求持有人修改說明書、制訂風險最小化管理計劃等[7-8]。

日本《藥事法》設立藥品再審査制度。在此制度下，新藥批準只給予臨時銷售許可，永久許可則須根據再審査的結果決定是否獲得。再審査期內，MAH應按照GVP和GPSP規定主動收集藥品安全性、有效性信息，并提交給PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，是厚生省醫藥食品局下屬的藥品和醫療器械審評、檢查、評價機構）。PMDA除根據再審査申請對藥品療效性、安全性及質量進行重新評估外，還會進行現場檢查根據再審查的結果，PMDA可以做出不通過（撤銷批準）、有條件通過（需刪除或修改某些適應證或修改說明書）或完全通過的決定[9]。

2.7 藥品上市許可人賠償保障能力要求的對比分析

歐盟不良反應賠償救濟機制為保險模式，以德國為例，要求MAH為持有產品購買商業保險（向保險公司購置責任保險，賠償金由保險公司承擔）或提供金融擔保（與歐盟的金融機構約定，由該金融機構承擔或提供保障），并對補償資金及強制保險的金額（單次保額和每年保額）作出規定。

美國藥品不良反應行政補償制度主要針對疫苗。美國于1986 年制定了《國家兒童疫苗傷害法》，以法律的形式對疫苗受害者補償制度做出了規定，美國政府建立了基金配合制度，一方面通過劃撥國庫的部分資金建立了專項疫苗損害補償信托基金，另一方面針對處于補償范圍內的疫苗生產企業和進口企業強制征收疫苗稅[10]。美國責任保險模式主要依靠市場手段，無論是聯邦政府還是州政府都不強制要求制藥企業購買產品責任保險，但合作的第三方機構，如批發商、受托研究機構、臨床試驗機構，在簽訂的委托協議中一般都有購買產品責任保險的內容。鑒于美國嚴格的產品責任法律制度，大型制藥企業或集團公司一般都積極購買產品責任保險，保護自身的利益并將風險轉移至保險公司，有些大型的制藥企業甚至購買超額保險，用以支付非常嚴重的產品責任損失。

日本的不良反應賠償機制為賠償加補償，不良反應救濟機制為基金模式，救濟基金由政府撥款和企業繳費組成，救濟的認定、發放、發放標準均由政府部門決定進行[11]。

3 國外MAH制度對我國的啟示

我國MAH試點工作大力促進了創新藥物的審批上市，大部分MAH試點品種以優先審評程序獲得批準，特別對于高風險劑型和生物制品類型的創新藥，建議在我國目前已建立的新藥監測期、再評價和再注冊等制度基礎上，加強持有人對新藥上市后安全監測和藥物警戒管理的監管，促進創新藥物的上市后監管。并制定頒布我國的藥品上市后研究規范、藥物警戒規范或指南，指導持有人及藥品生產企業做好上市后安全監測工作。同時在持有人按要求購買商業責任險或簽訂擔保協議的基礎上，建立藥品不良反應補償制度，達到有效分散風險的效果。

我國藥品上市許可持有人監管制度仍待進一步完善，現行《藥品上市許可持有人制度試點方案》規定的試點藥物類型包括新藥、仿制藥、通過質量和療效一致性評價的藥品、整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的藥品生產企業持有藥品批準文號的藥品，但明確指出精神藥品、麻醉藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、預防用生物制品、血液制品不納入試點藥品范圍[12]。我國新修訂《藥品管理法》規定，血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類易制毒化學品不得委托生產（國務院藥品監督管理部門另有規定的除外）。為進一步鼓勵創新，優化資源配置，加快創新藥產業化進程，建議逐步放開對于申請上市許可的藥品類型限制，并基于風險考慮允許多點委托和分段委托。

4 結語

我國從MAH試點階段開始，加快創新藥上市，促進制藥行業資源配置，刺激研發創新，提升行業競爭能力已初見成效。隨著MAH試點品種的陸續獲批和上市銷售，上市后監管壓力持續上升，但與MAH制度配套的監管制度還未完全建立。在監管過程中，藥品監管機構如何承擔好引導者和監督者的責任，促進MAH持有人履行藥品全生命周期的安全、有效和質量可控責任尤為重要。

MAH制度在歐盟、美國、日本已實施多年，本文通過對比歐盟、美國、日本在實施MAH制度中批準上市前和獲批上市后的監管要求，從上市前MAH申請范圍、審批要求、變更審批和上市后藥物警戒要求、安全性研究要求、賠償保障能力等方面進行綜述和對比，并提出了對我國上市許可持有人制度下監管層面的啟示，為建立健全我國藥品上市許可持有人配套監管制度提供參考。

參考文獻

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