右美托咪定對(duì)心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制

王立萍 郭 紅 朱雪蓮 王生超 孟祥博

佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154007

研究顯示右美托咪定在圍術(shù)期應(yīng)用能夠使不良心血管事件發(fā)生率和患者的死亡率有效降低[1]。近年來，隨著人口老齡化和社會(huì)壓力的增加，急性心梗的發(fā)病人數(shù)明顯升高而且呈現(xiàn)年輕化的發(fā)展趨勢(shì)。恢復(fù)血運(yùn)重建術(shù)是目前治療急性心肌梗死的主要方法，而缺血再灌注損傷(I/R) 是影響治療過程的主要危險(xiǎn)因素。如何有效降低缺血再灌注損傷(I/R)，提高患者治療的安全性，增加患者的滿意度，成為麻醉醫(yī)師需要關(guān)注的一個(gè)問題。大量的研究數(shù)據(jù)顯示右美托咪定對(duì)心肌缺血再灌注損傷(MIRI)[2-4]有益，其機(jī)制可能與減輕細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激及消除炎性反應(yīng)作用有關(guān)。現(xiàn)就右美托咪定對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制予以綜述。

1 MI/RI的主要機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激指機(jī)體在手術(shù)創(chuàng)傷以及各種刺激因子的存在, 包括氧自由基在內(nèi)的各種活性分子產(chǎn)生過多,超出了機(jī)體對(duì)過氧化物清除的能力, 破壞了氧化與抗氧化系統(tǒng)間的平衡,造成了機(jī)體組織的氧化損傷[5]。氧化應(yīng)激的發(fā)生可導(dǎo)致細(xì)胞膜腫脹、破裂甚至死亡, 進(jìn)而使心肌細(xì)胞嚴(yán)重受損[6]。缺血區(qū)早期活性氧族(ROS)水平升高可導(dǎo)致組織損傷, 組織損傷產(chǎn)生的炎性細(xì)胞在缺血心肌細(xì)胞再灌注后可加速產(chǎn)生ROS, 形成ROS堆積，從而導(dǎo)致了心肌缺血再灌注相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的增加[7]。因此對(duì)于圍手術(shù)期如何更好地安全合理用藥，減弱機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷性刺激的反應(yīng)(包括機(jī)體本身存在的應(yīng)激反應(yīng)和手術(shù)操作引起的反應(yīng))已成為關(guān)注的熱點(diǎn)。

1.2 細(xì)胞凋亡 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡是MI/RI產(chǎn)生的重要機(jī)制之一[8]。心肌細(xì)胞組織的過度凋亡會(huì)引起MIRI發(fā)生過程中心肌產(chǎn)生再次損傷, 并且細(xì)胞凋亡在缺血再灌注損傷的早期就會(huì)發(fā)生, 參與了其中的整個(gè)病理生理過程。細(xì)胞凋亡涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控，是細(xì)胞自主的死亡。目前研究得出, 參與凋亡的主要調(diào)控基因有p21、Fas、p53、熱休克蛋白、原癌基因以及caspase家族蛋白酶。調(diào)控基因又可以被分為抑制凋亡和促進(jìn)凋亡。具有抑制凋亡功能的基因主要有Bc1-2、IAP、EIB；具有促凋亡功能的基因主要有Fas、p53、Bax等。在現(xiàn)有的研究中, 抑制凋亡基因Bc1-2和促進(jìn)細(xì)胞凋亡基因Bax常被用作檢測(cè)細(xì)胞凋亡的明確指標(biāo)。部分研究顯示Bcl-2及Bax自身水平的表達(dá)高低不足以反應(yīng)細(xì)胞凋亡的程度，它們之間的比值大小與心肌細(xì)胞凋亡水平有明確相關(guān)[9-10]。薛凱凱等[11]研究顯示，在體外循環(huán)(CPB)結(jié)束時(shí)Bcl-2、 Bax與主動(dòng)脈阻斷前相比明顯升高，Bcl-2/Bax降低，由此可見, 細(xì)胞凋亡參與了MI/RI的發(fā)生。

1.3 炎性反應(yīng) MIRI的另一重要機(jī)制是炎性反應(yīng)。激活的巨噬細(xì)胞在機(jī)體受到刺激后會(huì)在早期炎性反應(yīng)過程中產(chǎn)生TNF-α,發(fā)揮關(guān)鍵始動(dòng)作用、刺激機(jī)體激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要物質(zhì)，此外TNF-α的升高還會(huì)促進(jìn)其他炎性因子的釋放，使血管內(nèi)皮的通透性增加，促進(jìn)氧自由基的合成、釋放，加重MIRI的病情[12]。IL-6是活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的，是一種急性相反應(yīng)促進(jìn)因子。淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等都能在相應(yīng)的刺激下產(chǎn)生 IL-6，術(shù)后的應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)都與急性相反應(yīng)有關(guān)[13]。黃海等[14]研究中發(fā)現(xiàn) IL-6和TNF-α的水平在主動(dòng)脈開放后明顯升高，并在體外循環(huán)(CPB)結(jié)束后16h(T4)達(dá)到峰值。在主動(dòng)脈開放后各時(shí)間點(diǎn)測(cè)得數(shù)據(jù)顯示，右美托咪定預(yù)處理聯(lián)合后處理組 TNF-α 和IL-6 血漿濃度較單一的預(yù)處理或者后處理組低。由此證實(shí)，右美托咪定能夠有效地緩解心肌缺血再灌注后的炎性反應(yīng)，預(yù)處理聯(lián)合后處理效果更佳。另外，IL-1β同樣是在缺血再灌注損傷早期就可以出現(xiàn)的炎性介質(zhì)。缺血再灌注會(huì)近一步促進(jìn)心肌細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，導(dǎo)致炎性損傷。與此同時(shí)，增加的IL-1β也會(huì)加重缺血再灌注損傷，造成惡性循環(huán)[15]。由此可見，MIRI的發(fā)生涉及多個(gè)機(jī)制共同參與，與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)等密切相關(guān)。

2 DEX減輕MI/RI發(fā)生的機(jī)制

參與MI/RI發(fā)生的機(jī)制有很多, 現(xiàn)有的研究證明可能與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞炎性反應(yīng)等有關(guān)。國(guó)內(nèi)外大量的研究證實(shí)右美托咪定還可通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡, 減輕炎性反應(yīng)等病理生理過程, 對(duì)重要臟器發(fā)揮保護(hù)作用。

2.1 減輕心肌氧化應(yīng)激 研究顯示，當(dāng)相應(yīng)的器官發(fā)生缺血—再灌注時(shí), 體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基會(huì)大量釋放,大量的有毒脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物產(chǎn)生，超出了氧化物的清除能力，引起一系列的新陳代謝失常和免疫功能降低, 導(dǎo)致組織損傷。Guler等[16]研究發(fā)現(xiàn),與DEX組相比，MI/RI組丙二醛和谷胱甘肽過氧化物酶水平明顯升高。另有研究證實(shí), 在心肌細(xì)胞缺血后用DEX處理可緩解I/R誘導(dǎo)的超氧化物歧化酶活性,并通過一系列的病理生理反應(yīng), 使患者體內(nèi)的丙二醛水平降低, 起到心臟保護(hù)作用[13]。王宇恒等[17]研究表明，DEX能通過上調(diào)細(xì)胞中HO-1蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激損傷的作用。 因此得出, DEX能夠增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng), 減少氧化應(yīng)激的發(fā)生, 達(dá)到減輕MI/RI的目的。但目前在相關(guān)的研究中, DEX對(duì)減輕MI/RI氧化應(yīng)激的研究還不夠成熟, 還需進(jìn)行大量的研究闡明其分子機(jī)制。

2.2 抑制心肌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是由相關(guān)的凋亡信號(hào)及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同參與的，也是促成MIRI發(fā)生的主要機(jī)制之一。MIRI 的損傷程度也可以用心肌梗死面積來反映[18-19〗。張世平等[20]的研究中顯示，右美托咪定預(yù)處理的大鼠梗死區(qū)心肌/缺血未梗死心肌(AN/AAR) 明顯低于正常大鼠心肌缺血再灌注組，提示右美托咪定對(duì)正常大鼠的心肌梗死面積有縮小作用。并且再灌注結(jié)束后對(duì)血中NO 濃度的測(cè)定結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MIRI組中NO濃度明顯低于右美托咪定預(yù)處理組。由于NO具有抗血栓、抗增生、促血管生成、抗凋亡、抗炎等作用，故NO可能是右美托咪定對(duì)MIRI發(fā)揮保護(hù)作用的關(guān)鍵因素。但右美托咪定誘導(dǎo)NO濃度升高的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。與此同時(shí)，在對(duì)糖尿病大鼠缺血再灌注的研究中，右美托咪定組AN/AAR明顯降低，說明在并發(fā)糖尿病的基礎(chǔ)上，右美托咪定仍能通過抑制細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)對(duì)大鼠MIRI 的防護(hù)作用。

2.3 抑制炎性反應(yīng) TNF-α和IL-6是常用的炎癥檢測(cè)指標(biāo)。張玉輝等[21]通過實(shí)驗(yàn)研究指出，DEX 通過減少炎性因子IL-6和 TNF-α的釋放，改善心臟瓣膜置換術(shù)患者的MIRI。任國(guó)強(qiáng)等[22]研究得出，Dex 能夠通過降低心肌組織中炎性因子 IL-6、TNF-α的釋放來緩解炎性損傷；通過降低MDA的含量，而增強(qiáng)SOD的活性減少氧化應(yīng)激。同時(shí)在此實(shí)驗(yàn)中，Dex組中NF-κB蛋白表達(dá)下降，而HO-1 蛋白的表達(dá)升高。NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，NF-κB過度激活會(huì)引起相應(yīng)臟器的炎癥變化。HO-1具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)等作用，在抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激中扮演重要角色。提示 Dex也能通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)和上調(diào)HO-1的表達(dá)，來減輕離體心臟I/R過程中的炎性反應(yīng)和氧化損傷。在糖尿病大鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)，Dex組血清TNF-α和IL-1β水平均低于I/R組，提示右美托咪定能夠降低炎性因子水平，緩解大鼠MIRI引起的炎性反應(yīng)[20]。

綜上所述, 大量研究證實(shí),MI/RI的機(jī)制與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)等有密切相關(guān)性。DEX除了具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用外, 還可通過減輕氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡等多方面的作用從而達(dá)到減輕MI/RI目的, 有益于心肌的預(yù)后。未來，我們還需要做大量的研究去探索DEX的器官保護(hù)作用，以供臨床應(yīng)用。