德國倫理委員會的歷史、任務、法律依據和組織架構

Joerg Hasford 許毓君

醫學研究不僅會給人類帶來諸多裨益，如疫苗和抗生素的發明；它也可能同時危及參與研究的健康志愿者或受試者的權利、健康福利、安全，甚至生命，這是醫學研究本身固有的風險和災難。因此，早在1900年，德國就已經開始采取措施以保護人類免受醫學研究的傷害。1931年，當時的德國政府發布了關于試驗性新療法和開展涉及人的研究的指南，其內容更像是1964年世界醫學會第一版《赫爾辛基宣言》的雛形[1]。然而，即便是在第二次世界大戰和紐倫堡審判之后，經過多年，人們才在《赫爾辛基宣言》里明確了針對臨床研究實施的倫理指南。Beecher[2]在其1966年發表于《新英格蘭醫學雜志》的文章中指出，已發表的100項研究中有22項存在倫理問題，這最終促使人們開始著手成立倫理委員會(本文中，“倫理委員會”與“研究倫理委員會”、“醫學倫理委員會”、“獨立倫理委員會”同義)。筆者將在下文中介紹德國醫學倫理委員會(medical ethics committees，MECs)的歷史，其承擔的任務、組織架構、工作情況，以及醫學研究中面臨的倫理問題。

1 緩和與緩解沖突

在臨床研究，特別是臨床試驗的開展過程中，醫生和患者通常面臨著兩個挑戰：首先，人們普遍認為給予患者安全性和有效性未經證實的療法是違背倫理的，而在人身上進行新療法的獲益評價也是不倫理的，因為我們無法在一開始就排除傷害大于獲益的風險。其次，醫生理應將患者的利益放在首位，因此在臨床診療中，主治醫生僅需承擔作為醫生的職責。但在研究中，臨床研究者必須同時遵循試驗方案的要求，與單純作為臨床醫生相比，臨床研究者往往面臨著角色上的沖突。在過去的50多年里，我們建立了一系列程序來幫助解決上述倫理困境，并將臨床試驗受試者面臨的風險降低至可接受的水平。實際上，如果我們能夠在各個環節中做到足夠謹慎和重視，在Ⅰ期～Ⅲ期臨床試驗中只會有極少數的嚴重不良事件發生。這些程序包括：大量的臨床前測試、要求詳細的試驗實施方案、由擁有充足的高資質員工的藥品管理當局進行授權、由獨立的MECs對研究項目進行倫理審查、最先進的安全性監測、中期分析與獨立的數據監察委員會、自愿知情同意、保障受試者隨時撤回知情同意且免于任何不利風險的權利、對試驗相關傷害的賠償、符合《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice，GCP)。自1975年以來，《赫爾辛基宣言》便要求通過獨立倫理委員會來緩和與緩解這些倫理問題：“每個涉及人體受試者的試驗的設計和實施情況應當在試驗方案中明確規定，方案應交由專門指定的獨立委員會進行審查、評議和指導。”[3]許多國際公約，如《人用藥品注冊技術要求國際協調會——藥物臨床試驗質量管理規范》(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use:Good Clinical Practice，ICH-GCP)[4]、歐洲理事會《關于生物醫學研究的人權與生物醫學的公約附加議定書》[5]和《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(World Health Organization/The Council for International Organizations of Medical Sciences，WHO/CIOMS)[6]也都采納了這個已被成功實踐的解決方案。在下文中，筆者將主要關注德國MECs。

2 歷史

過去，當醫學研究人員不確定他們的研究項目在倫理上是否能被接受時，他們逐步開始尋求同事們的意見和建議。這種同行咨詢的做法促使德國烏爾姆大學和哥廷根大學的醫生們在1973年成立了德國第一個MECs。盡管在當時，研究項目啟動前咨詢倫理委員會的做法并非必須，其他的大學也很快跟進了這一舉措。1975年，人們在東京對《赫爾辛基宣言》進行了修訂，要求成立“一個獨立的委員會”來審查涉及人的醫學研究項目[3]。自1985年起，德國醫學會的《醫師職業守則》要求所有醫生在開展涉及人、人體生物樣本或可識別數據的研究項目之前必須依據公法咨詢MECs。目前，《醫師職業守則(典范)》的第15條對這項義務作了如下規定：“(1)若一項研究會侵犯到人身體或心理的完整性，或使用了可用于追溯到特定個體的人體組織或數據，參與研究項目的醫生應當確保在研究開展之前，從所屬醫師協會成立的倫理委員會，或從其他依據法律而設立的獨立、跨學科的倫理委員會，獲得與項目的倫理和實施相關問題的建議。這一規定對開展合法的關于人類配子和活胚胎組織的研究同樣適用。(2)研究結果的出版發表必須對醫生和申辦方之間的關系和利益進行披露。(3)根據第15條第1段，在涉及人類受試者的研究中，醫生必須遵守世界醫學會在《赫爾辛基宣言》中規定的涉及人類受試者的醫學研究的倫理原則。2013年，在福塔萊薩舉行的第64屆世界醫學會大會對該宣言進行了修訂。”[7]在1995年～2004年，德國對《藥品法》《醫療器械法》和《輻射防護法》進行了修訂，從而使倫理委員會的審查成為開展藥品、醫療器械和放射臨床試驗的一項義務。

3 法律框架

德國《基本法(憲法)》第1條規定，人類的尊嚴不可侵犯。第2條規定，人人享有生命權和身體權，人的自由亦不可侵犯。第5條則規定，藝術與科學，研究與教育應當是自由的。這些權利必須受到國家的保護，且僅在法律允許的情況下才有可能受到干預。在所有涉及人的醫學研究中，研究受試者們都面臨著風險，而依法成立的倫理委員會就是為了保障他們的權利、福利和安全。與此同時，倫理委員會必須尊重憲法賦予的研究自由的權利，因此，他們必須積極尋求解決方案以確保憲法權利不受到損害。由于德國是歐盟成員國，必須同時遵守歐盟和德國的法律法規。在過去，藥品、醫療器械和放射醫學研究只受德國聯邦法律的管制，并需要獲得MECs的事先批準。由于歐盟旨在在其27個成員國內部建立單一市場，授予市場準入的法律依據越來越受到歐洲法律法規的協調。歐盟和德國本國法律之間的相互作用很復雜。2001年，歐洲共同體通過了《歐盟臨床試驗指令》(2001/20/EC)，開始對臨床試驗的開展進行統一。對于指令，歐盟成員國應將其落實到本國法律中，以實現歐盟內部的通用標準，但同時保留一定的修改余地。從2010年開始，歐盟委員會評估認為該指令落實成功，并決定進行下一步，即落實《歐盟臨床試驗法規》。歐盟法規同本國法律一樣，直接適用于每個成員國，構成管轄權的基礎，每個歐盟公民都有權要求其政府遵守相應的歐盟法規。如有任何不明確之處，公民可向斯特拉斯堡(Strassbourg)的歐洲法院提出上訴。因而，在有歐盟法規的情況下，原則上無需再通過國家法律。然而，針對某個具體問題，27個成員國和歐洲議會無法找到折衷的辦法，而讓成員國自行處理的情況并不少見。例如，涉及無行為能力受試者的臨床試驗，根據《歐盟臨床試驗法規》第31(2)條規定，歐盟成員國可制定更為嚴格的本國法律。這種歐盟和德國本國法律之間的相互作用在藥品、醫療器械、體外診斷和放射醫學研究中很普遍。

其他所有涉及人的醫學研究，例如，基礎研究、流行病學研究和生物樣本研究，則由倫理委員會依據德國《醫師職業守則》進行審查。當前尚無任何歐盟、德國聯邦或州法律規范這些研究領域。《醫師職業守則》是醫學專業人員的自我承諾，違反守則同樣也會受到醫學會的處罰，如吊銷執業醫師執照。MECs進行評估，但從法律的角度，嚴格意義上研究者不一定需要遵從倫理委員會的建議。然而實踐中，雇主(如大學)、資助方和保險公司會要求研究者遵從倫理委員會的建議，不遵從建議的情形鮮有發生(即便存在)。因此，MECs審查了幾乎所有由醫生開展的涉及人的醫學研究。然而在現實中，可能仍存在極少數例外的情況，如在少數患者中嘗試新的術式或心理治療策略。當然，所有涉及人和非匿名數據的研究都必須符合《歐盟通用數據保護條例》(General Data Protection Regulation,GDPR)和《德國數據保護法》。

MECs的審查程序涵蓋四個方面：研究計劃的科學性、合法性、倫理和醫學可接受度。《歐盟臨床試驗指令》(2001/20/EC)特別要求MECs審查：臨床試驗和試驗設計的相關性；對預期獲益和風險的評價是否符合要求，結論是否合理；試驗方案；研究者和工作人員是否合適；研究者手冊；研究設施的質量；所提供的書面信息，以及獲取知情同意的流程是否充分、完整；對因臨床試驗導致的傷害或死亡的相關賠償或賠償規定；覆蓋研究者和申辦方責任的任何保險或賠償；獎勵或補償研究者和受試對象，以及申辦方與試驗現場之間達成的任何協議的有關金額與合理安排；受試者招募[8]。申辦方必須以有說服力的、文獻系統綜述的形式闡明當前的研究問題是有待進一步解決的問題，從而避免無法產生新知識的重復研究。如果沒有提供研究的科學性和相關性證據，倫理審查可就此停止，因為不科學的研究本身就是不倫理的[6]。德國的《臨床試驗管理規范條例》詳細規定了必須向主管的MECs提交哪些信息和數據。《藥品、醫療器械和放射防護法》詳細定義了德國聯邦當局(National Federal Authorities，NFA)和MECs要承擔的任務。聯邦當局和MECs獨立地進行試驗申請審查，其中某些部分內容僅由聯邦當局評估，如臨床前檔案資料的完整性和藥品的質量。試驗方案和風險/獲益評估需要同時由德國國家藥品管理局(National Drug Authority，NDA)和MECs進行審查，而知情同意書、研究者的資質、試驗現場是否合適與賠償細節僅由MECs進行審查。NDA和MECs共同、獨立地審查試驗方案的做法是合理的，因為他們可以提供不同角度的觀點：NDA主要檢查試驗數據是否能夠提供用于授權市場準入的證據，以及試驗方案是否符合當前的法律法規和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)ICH等指南的要求；MECs審查試驗的科學性、對照組的可接受度(無論是安慰劑或是標準治療)以及與試驗受試者的安全和福利有關的各個方面，如個人或整個試驗的終止標準，納入、排除標準，以及試驗期間對于受試者的監測。根據《藥品法》，MECs必須在30天內完成對于單中心試驗的申請審查，在60天內完成對多中心試驗的申請審查。對于多中心藥物試驗，可以采用授權審查的方式，即牽頭的MECs審查申請資料，本地倫理委員會審查其管轄范圍內研究者的資質，及試驗現場是否合適，并將他們的意見上報給牽頭的委員會。相關法律也列出了受認可的拒絕申請的情形：大部分是申請資料不完整；試驗方案、研究人員手冊和知情同意書不能反映研究現狀；以及未遵循法律規定的其他的先決條件。

德國是一個聯邦共和國，擁有16個州。MECs很大程度上遵守聯邦各州的法律，僅在《藥品、醫療器械和放射防護法》(聯邦共和國關于藥品、醫療器械和放射線的法律)方面有少數例外——未經主管MECs批準而開展這類研究是違法的。如果被否決，理由應當以書面的形式給出，且有關人員可以進行申訴。一旦試驗開始，MECs發揮的作用便很有限。對試驗方案進行實質性的修改必須提交給主管的MECs，并獲得其批準。申辦方必須告知主管倫理委員會任何可能影響風險/獲益關系的疑似嚴重藥物不良反應和不良事件，并且每年必須提交一份《研發期間安全性更新報告》(Development Safety Update Report，DSUR)。

相關法律在一定程度上涵蓋了數據保護的問題，并由MECs進行數據保護的審查。至于適用所有歐盟成員國的《歐盟通用數據保護條例》，情況有所不同，因為該條例規定其監管是歐盟成員國數據保護機構的全部責任。因此，倫理委員會僅對數據保護的情況進行簡單的審查。

MECs對審查研究項目收取費用。根據審查任務的復雜程度，單中心臨床試驗的費用為2 000歐元～3 000歐元，多中心臨床試驗的費用則為3 500歐元～5 500歐元。

4 德國MECs的組織架構

依據公法，德國一共有52個MECs，其中33個屬于大學，17個屬于聯邦州醫學會，3個屬于聯邦州衛生部門(注：其中有一個倫理委員會同屬于醫學會和大學)。在德國，設有醫學院的大學和醫學會(德國的醫生都是醫學會的會員)都屬于公法機構，享有相當大的自治權。MECs在保持絕對獨立性的同時，也遵守德國和歐盟的相關法律。委員會的成員是跨學科的，通常主要是醫生、藥理學家、律師、生物統計師、倫理學家、非專業人士及患者代表，一共至少應該有六名成員和副手(deputies，即代理成員，其職責為當MECs成員因故缺席時，代替其進行獨立的決策)。所有的成員必須披露任何可能的利益沖突。委員會成員由公法授權或法律批準的機構通過選舉產生，主席則通常由成員通過無記名投票選出。委員會主席不應當主導討論和決策過程，而是負責發起多學科的討論，并總結成員的觀點。倫理委員會的工作是榮譽性質的，其成員會得到時間及差旅的一定補助。此外，倫理委員會有一個商務辦公室，其中包含具有資質的員工、文員和足夠空間的辦公場地。

1983年，MECs成立了德國MECs協會(Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen，AkEk)，該協會被正式認定為服務公共利益的機構。協會為其成員組織每年至少兩次的繼續教育，協調倫理委員會的程序，面向公眾代表倫理委員會，并在德國、歐盟和國際上的政治辯論和政策制定中代表倫理委員會的利益和立場。該協會只由其52個成員提供資助，因而是真正意義上獨立的機構。協會以代表的形式作為臨床試驗專家組成員之一，為歐洲委員會提供建議，同時它也會定期為歐盟，歐洲藥品管理局和人用藥品注冊技術要求國際協調會的草案提供意見。此外，協會每年組織兩次為期兩天的會議，通常其中一天會對公眾開放，以及兩次為期半天的、面向委員會成員的繼續教育。其在首都柏林設有一個商務辦公室，并有主頁可訪問，不久后還將有英文版本。

倫理委員會協會每年舉辦兩次跨部門的利益相關方圓桌會議，從而高效迅速地解決可能存在的問題，并互相通報最新進展。來自德國聯邦當局，商業和學術申辦方，合同研究組織，MECs和聯邦州的監管機構的代表會應邀參會。為確保討論能高效進行，與會成員不超過十五名。所有參會者均認為這個圓桌會議非常有用。

倫理委員會協會還任命了一名監察員，當申請人認為受到了倫理委員會不公平或錯誤的對待時，監察員可進行公正的協調，提出折衷方案。較之法院和解，監察員介入的優勢在于可提供更快、花費更少的解決方案。然而，不管是監察員還是普通法院，都很少有人前來尋求幫助。

每年大約有1 000項藥物臨床試驗申請。其中大約有2%提交的申請被拒絕，同時僅有3%在未經任何修改的情況下通過審查。因此，在所有提交的申請中有超過90%需經過修改便可通過，這樣得以保護患者的權利、福利和安全，并保證研究結果的科學有效性。此外，當前每年大約有400項醫療器械試驗的申請，以及8 500項涉及人、可識別生物樣本或數據的非藥物、非器械的研究申請有待審查。

5 德國MECs的倫理指南

對于研究的倫理評價的主要依據文件是世界醫學會最新版本的《赫爾辛基宣言》。《赫爾辛基宣言》的主要原則有著悠久的歷史，自希波克拉底(公元前460年～370年)時期便聞名于世：只關心患者的福祉、不傷害患者(不傷害原則)、保護數據隱私和保密原則。但是，這種道義論倫理學側重于醫療護理，而非研究。1977年，比徹姆(T.L.Beauchamp)和邱卓思(J.F.Childress)出版了集中探討醫學研究倫理學問題的著作《生命倫理學原則》，這部論著已更新至第七版，目前仍然是所謂原則主義倫理學的主要教科書[9]。這里包含了四條基本原則：自主權以及尊重患者或健康志愿者的尊嚴，這二者使得基于自由和自愿的知情同意成為必要；行善和不傷害、正義原則，即考慮研究風險或負擔的分配時需公平、公正地行事。這四條原則之間沒有等級高低，而是由MECs的成員通過跨學科的討論進行權衡。邊沁(J.Bentham)和密爾(St.Mill)的功利主義或結果論倫理學在盎格魯-撒克遜文化主導的英國和美國社會里起著重要作用，但在德國僅扮演次要的角色。二戰后，先前大屠殺者們對社會道德的濫用，促使德國的憲法締造者們強調個人權利和道德在憲法中的主導地位。另外一個重要的文獻是Emanuel等[10]發表的《是什么使得臨床研究符合倫理？》,他們強調了七個倫理要求：社會或科學價值、科學有效性、公平地選擇受試對象、可接受的風險/獲益比、獨立的審查，自由的知情同意，以及尊重潛在和已入組的受試者。除了這些一般性的倫理概念之外，還有一些特定、具體的指導文件，如《涉及歐盟未成年人的藥品臨床試驗的倫理學考慮》[11]。特別地，德國《藥品法》涵蓋了許多包括《赫爾辛基宣言》和其他國際倫理公約中未考慮的假定情況，如未成年人和無法提供知情同意的人。關于倫理委員會的組織、架構和倫理方面，歐洲理事會的建議《研究倫理委員會成員指南》亦很有幫助[12]。

6 結語

德國MECs自我定位為醫學研究共同體的重要合作伙伴。他們既要保護研究受試者的權利和福利，同時也要確保研究自由。另外，他們也肩負著提高有關臨床研究公平性的聲譽和公眾信任的使命。多年來，德國MECs體系不斷地發展、完善和改進。他們的工作是建立在強有力的法律依據之上的，在完全自主地進行審查和決定的同時，也得遵循法律相關要求。他們對于研究受試者提供了高水平的保護：在過去的二十五年間沒有發生任何死亡。就筆者所知，MkEk協會在歐盟里是獨一無二的；它對于獨立地代表研究受試者和MECs的利益，尤其是在政治領域里，是尤為重要的。

許多人認為，對于申辦方采取如此高水平的監管和對研究受試者的保護會損害在德國進行的臨床研究，但經驗證明事實恰恰相反。Gehring等[13]在報告中指出，德國被認為是歐洲境內進行臨床試驗最理想的國家。這項調查基于來自34個國家485位專業人員的反饋，其中49%來自生物制藥公司，40%來自臨床試驗單位或合同研究組織。而在12個歐洲國家中，德國倫理委員會排名第二，不可否認他們還有進一步改進的空間。