我國藥物臨床試驗知情同意政策的變遷*
——從2003版與2020版GCP的對比說起

王美霞 李義庭

我國藥物臨床試驗經過了幾十年的發展，目前進入了發展快車道。新藥研發離不開受試者的參與和貢獻，對受試者安全和權益的保護也成為臨床試驗中的重要問題。《赫爾辛基宣言》要求，“雖然醫學研究的首要目的是產生新知識，但這一目標絕不能凌駕于單個研究對象的權益之上”[1]，這是臨床試驗中應遵循的基本倫理原則。而倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施[2]。通過臨床試驗數據核查發現，臨床試驗實際實施過程中，知情同意存在諸多問題，如知情同意書內容不全面、告知過程流于形式和簽署不規范等，這些問題與申辦者、研究者和倫理委員會未能嚴格履職都有密切關系。

我國于2017年6月加入國際人用藥品注冊技術要求國際協調會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH-GCP),于2018年6月成為ICH-GCP管理委員會成員，標志著我國臨床試驗與國際緊密接軌。2018年起國家藥品監督管理局即組織修訂《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice,GCP)，并面向社會征求意見；在新版《藥品管理法》和修訂后的《藥品注冊管理辦法》分別于2019年8月26日和2020年3月30日相繼發布后，2020版GCP終于在2020年4月26日正式面向社會發布。

基于2020版GCP中知情同意相關內容有諸多修改，為使讀者在臨床試驗實際工作有所啟發，筆者比較了2003版GCP、2020版GCP與ICH-GCP中知情同意的異同，旨在闡明2020版GCP對于受試者保護措施的導向和具體要求。

1 知情同意在臨床試驗中地位的確立

知情同意的出現是以人類歷史上大量不倫理、不道德的人體研究和由此造成的大量無辜受試者傷害或死亡為代價的。納粹醫生在二戰期間開展的違背人道的人體試驗使得600多萬猶太人和戰俘為此歷盡痛苦丟掉性命。知情同意在人體研究中的出現是人類社會人權和道德發展的必然。

1.1 知情同意的道德基礎

知情同意作為醫學倫理中重要的原則，在醫學發展的漫長歷史中逐漸出現和不斷清晰，現在成為醫療實踐和臨床研究必不可少的重要原則。在過去相當長的時間內“醫學倫理學”是與醫療中的“善行”和“美德”相關聯的。生命倫理學中經常出現一些難題使得醫務工作者/研究者難以決策[3]。生命倫理學難題產生的原因是因為生命科技的快速發展對醫療決策帶來的強烈沖擊、東西方文化的內涵和價值取向差異以及倫理學辯護的不同理論的局限性等。功利主義、契約主義、德性論還有道義論都試圖從各自角度對生命倫理進行道德論證，但都存在局限性。有學者從義務論和目的論的角度來闡明知情同意的道德基礎：從義務論上看，醫務工作者/研究者有義務尊重病人或受試者自主性和自律，對其進行知情同意[4]。尊重個人自主性和自律就是尊重人，是最高的道德價值和原則。尊重人的自主性包括：講真話、尊重并保護隱私、信息保密、知情同意、幫助病人/受試者作出決策。在決策過程中反對醫生/研究者代為決定的“家長作風”，最終歸結于患者/受試者應當保有的知情權和自主決定權；從目的論來看，知情同意的目的是“善”，即保護和促進病人或受試者的健康。“善”論為知情同意指明了理論的方向：尊重自主性來源于尊重人的上位原則，而尊重人的原則又處于一種善論的法則之下。所以，總結一下，知情同意的道德基礎就是尊重和善行，歸結為生命倫理學原則就是“允許或自主原則、不傷害原則、公正原則、行善原則”[3]。

1.2 知情同意的產生和歷史沿革

1.2.1 西方國家醫學倫理知情同意的產生和發展

從古希臘時期至20世紀中葉以前，醫學倫理的主要形態是醫師的美德，現代的“知情同意原則是人權運動的產物，也是人類文明進步在臨床活動中的反映”[5]。知情同意是近幾十年來西方醫學實踐的產物，其核心為要求醫生在醫學實踐和醫學研究中尊重患者的“自主權”[6]。有學者認為知情同意在醫學科研中最早被提及是1891年普魯士內政部長發布的一項指令[5]。一般認為，知情同意的產生是源于二戰后《紐倫堡法典》的發布[7-11]。1947年發布的《紐倫堡法典》是人類社會第一部有關人體研究的國際倫理指南，共有10條倫理原則，其中第一條即是“人類受試者的自愿同意是絕對必要的”[12]，突出了受試者自我意愿表達和同意對試驗開展的必要性，在當時具有劃時代意義。但在現實應用中發現存在一些問題：絕對要求受試者“自愿同意”，即要求受試者具有知情能力和自愿表達能力，按照這個標準無行為能力人無法作為受試者參加試驗；同時過于強調“自愿同意”，帶來的可能風險是對于風險等級較高的試驗，受試者只要自愿同意就可以開展，弱化了對風險最小化原則的關注。甚至有學者認為《紐倫堡法典》看起來非常抽象，與現實中的生物醫學研究脫節，所以沒有任何指導意義[13]。現實的需求和困境促進世界醫學會于1964年發表了《赫爾辛基宣言》，使得《紐倫堡法典》中的原則適用于現實中的醫學研究[13]。《赫爾辛基宣言》明確提出了“知情同意”這一概念。隨著對這一概念的不斷完善，現已成為醫學研究基本倫理準則之一，具有里程碑意義[10]。在《紐倫堡法典》精神指引下，1982年國際醫學科學組織委員會(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)起草發布了《人體生物醫學研究國際道德指南》[14]、2000年世界衛生組織(World Health Organization,WHO)發布了《生物醫學研究審查倫理委員會操作指南》[15]， 對“知情同意”原則在臨床研究中的應用進行了更加深入的規定[8]。倫理審查和知情同意逐步成為全球范圍內受試者保護的兩大主要策略是源于1974年美國健康教育福利部首次將受試者保護條款正式寫入聯邦法規 (45 CFR 46)。 1991年45 CFR 46作為美國聯邦受試者保護通則(Common Rule)為人所知[16]。

1.2.2 我國醫學倫理知情同意的出現

知情同意權在我國已經實行了30多年，它“拋棄了醫患不平等的理念，樹立并接受了民主平等的價值觀”，開啟了我國醫患關系新的一頁[5]。從醫療倫理來說，我國有一系列衛生法律法規對知情同意原則做出了具體規定：《醫院工作制度》(1982年)、《醫療機構管理條例》(1994年)和《病歷書寫基本規范(試行)》(2002年制訂，2010年修訂)、《執業醫師法》(1999年)、《醫療事故處理條例》(2002年)規定了患者對特殊診療和醫療決策的知情權；2010年的《侵權責任法》再次對上述同意權和知情權進行了規定。從臨床研究倫理知情同意來說，1999年的《藥品臨床試驗管理規范》(2003年修訂為《藥物臨床試驗質量管理規范》)和《執業醫師法》分別規范了“藥品臨床試驗”和“試驗性醫療”的知情同意權。此外，《母嬰保健法》《醫療美容服務管理辦法》《醫療機構臨床用血管理辦法(試行)》《人類輔助生殖技術管理辦法》《人類精子庫管理辦法》《人體器官移植條例》等規范了各項特殊的知情同意問題[17]；而《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[18]《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》[19]以及2020版GCP中更是將臨床試驗/研究中的知情同意作為最為重要的倫理原則之一，并規定了詳細的內容和實施要求。

曾經有觀點認為知情同意是西方“個人主義”在醫學中應用的產物，與中國奉行的“集體主義”不相融，學者聶精保[20]在2001年反駁了這種觀點，認為“知情同意主要涉及的是權力的問題——如何去平衡醫療機構和醫務人員作為一方、弱勢的個體病人為另一方的雙方不平衡的權力”，“醫學信息和知識是權力。知情同意原則的基本社會功能是防止醫務人員的權力濫用、限制醫生對病人的權力、授予病人在醫療保健中的決定權”。這一點不是東西方文化差異所能抹殺的。而且進一步闡述“知情同意不僅僅是為了個人的自主，同樣也是為了共同的利益”。知情同意是促進病人(公眾)與醫生(醫務人員)之間信任的最好途徑。

1.3 知情同意權是受試者基本權益

有法學學者認為，臨床試驗受試者有五大基本權利：生命健康權、自我決定權、知情權、隱私權和獲得賠償權[21]。知情權和自我決定權在知情同意書的簽署活動中是緊密相聯的，其中知情權與研究者的告知義務密切相關，需要研究者無保留地向受試者披露試驗相關信息，尤其是可能的受益和風險；自我決定權是指具有行為能力的受試者獲得充分信息告知后，獨立作出是否參加臨床試驗決定的權利[21]。這種權利是持續性的，在試驗過程中研究者應將新獲得的可能影響受試者安全和權益的新信息及時告知受試者，受試者有作出是否繼續參加和隨時退出試驗的權利。

1.4 知情同意和知情同意書的概念及聯系

知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書(informed consent form，ICF)作為文件證明[22]。ICF是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意[22]。從兩個概念可以看出，ICF是告知內容的載體、是倫理委員會批準一項試驗的審查內容和依據之一，規范簽署的ICF也是研究者行使告知義務和受試者自愿同意的重要證據。

2 GCP的變革及其對知情同意的影響

GCP是藥物臨床試驗全過程的技術和質量要求，知情同意作為其重要內容之一，了解GCP的變革及其背后的原因是深刻了解知情同意在新舊版GCP中變遷的基礎。

2.1 GCP內容的變遷及背景

不論是2003版GCP還是2020版GCP其基本原則是不變的，即“保證藥物臨床試驗過程規范，數據和結果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全”[2]。2020版GCP的修訂是貫徹落實中央辦公廳和國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字〔2017〕42號)，根據新修訂的《藥品管理法》，參照國際通行做法，突出以問題為導向，細化明確藥物臨床試驗各方職責要求，并與ICH技術指導原則基本要求相一致[23]。簡言之修改后GCP最突出的亮點是強化了各方職責和質量管理要求，尤其是在受試者保護環節在藥物臨床試驗機構和研究者、倫理委員會、申辦者各責任方都有非常明確和細致的要求。

2003版GCP第三章“受試者的權益保障”陳述“倫理委員會和ICF是保障受試者權益的主要措施”，而2020版GCP將相關內容放在了總則部分，并修改為“倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施”，將“倫理委員會”修改為“倫理審查”，體現了受試者保護是系統工程，絕不是倫理委員會一個部門的工作，需要各方參與，圍繞“倫理審查”這一重要環節各方均需要完成各自的工作；而ICF修改為“知情同意”，體現了知情同意是需要ICF內容符合要求、告知充分易懂、簽署過程規范而且持續進行的一項綜合工作，絕非一紙ICF就能夠實現受試者保護的重要職責。

2.2 對知情同意的影響

臨床試驗中知情同意主要是作為規范倫理學的道德規范而發揮作用[24]。2020版GCP在知情同意方面的修改完全與GCP整體修改的考量和脈絡是一致的，既體現了試驗參與各方在知情同意中的職責分工、體例和內容上與ICH-GCP 的接軌，又不乏基于我國國情和文化的特殊規定，具體變化內容如下。

2.2.1 概念內涵的變化

2003版GCP規定：知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的ICF作為文件證明[7]。2020版GCP規定：知情同意指受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗決定的各方面情況后，確認同意自愿參加臨床試驗的過程。該過程應當以書面的、簽署姓名和日期的ICF作為文件證明[2]。

新舊兩版GCP概念都包含了“告知”、“自愿同意”和“書面簽署”的基本內容，2020版更突出強調了告知內容的核心要義是“可能影響受試者是否參加試驗決定的情況”，體現了在知情告知過程中研究者應在規定內容基礎上突出風險與不便，使受試者和/或監護人的決定更客觀冷靜。這種修改充分體現了對研究者在行使告知義務時的“德性論”要求,即尊重受試者的自主性[4]和對他人的關護[3]。

2.2.2 ICF告知內容的變化

2003版GCP中只是以概念的形式說明了ICF應包含的內容，包括試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等；而2020版 GCP中規定的ICF內容是ICH-GCP E6(R2)中該內容的直接翻譯，包括試驗概況、目的、隨機分到各組的可能性、試驗步驟和流程、受試者責任和義務、風險與不便、預期獲益以及不能受益的可能性、試驗相關損害的治療和賠償、參加試驗的補償和預期花費、自愿參加和隨時退出不受歧視和報復、監查和稽查時的直接查閱權、受試者身份保密措施、新安全信息的告知、試驗聯系人和權益咨詢人員信息、可能被終止參加試驗的情況和理由、受試者參加試驗的預期持續時間和預計受試者人數等共計20條，與2003版GCP內容相比更具體、全面，更具有實際指導意義，為研究者和申辦者撰寫和倫理委員會審查ICF內容提供了詳盡的指導；同時相較2016版的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中ICF內容也更加詳盡[19]。

2.2.3 知情同意責任歸屬的規定

2003版GCP將知情同意相關責任和義務分散在第三章受試者權益保護和第五章研究者職責中，描述比較籠統，責任劃分不清楚，如只描述了“研究者應向受試者說明經倫理委員會同意的有關試驗的詳細情況，并取得ICF”，并未進一步規定在知情同意這項活動中，倫理委員會和研究者都應該負怎樣的責任和義務。

2020版GCP與 ICH-GCP E6(R2)一樣，對知情同意的責任歸屬非常明確，都是將知情同意放在研究者的部分，包括ICF內容、告知和簽署以及過程的記錄，體現了研究者對受試者知情權負有直接責任，應通過對ICF內容的確認、知情告知和同意簽署過程的嚴謹性和合規性保障受試者安全和權益。

2.2.4 ICF簽署主體要求的變化

2020版GCP對簽署主體的規定與ICH-GCP完全一致，對簽署人員的身份和使用場景的規定較2003版變化明顯，增加了公正見證人，廢止了“法定代理人”的權限：2003版GCP規定“由受試者或其法定代理人在ICF上簽字并注明日期”，說明在2003版GCP認為法定代理人是全權代理，其法律地位相當于當事人，其代理權限不受限制，可以行使被代理者享有的全部權利；當受試者為限制或無民事行為能力人員時由法定監護人簽署。但2003 版GCP中未具體規定“法定代理人”簽署情境，導致研究者在實際操作時，可能帶來的風險是受試者無法真實表達個人意愿，同意與不同意參加只是法定代理人的意志。

2020版GCP規定只有受試者本人或監護人具有簽署權利，而且監護人可以替代簽署的情況作了非常明確的規定。將同意簽署的資格完全賦予受試者本人，更有利于受試者不受家庭壓力真實表達個人意愿。增加的“公正見證人”解決了臨床試驗中受試者本人或監護人“缺乏閱讀能力時”告知充分性和簽署有效性容易帶來的質疑，其見證知情同意過程并進行簽署，比較完滿地證明了告知和簽署的過程符合要求。

實際上2013版《赫爾辛基宣言》第二十五條和第二十六條已經修改強調“有知情同意能力患者的自主選擇權”[1]，2020版GCP在2003版GCP基礎上進一步澄清受試者本人和監護人在充分告知基礎上同意的權利是對2013版《赫爾辛基宣言》的具體實踐，體現了“作為西方主流意識形態的自由主義所主張的個人自主 (autonomy)理念成為了知情同意的思想基礎”[25]。

2.2.5 知情告知和同意簽署過程記錄

2020版GCP要求病史記錄中應當記錄知情告知具體時間和人員，而2003版GCP和ICH-GCP中對此均沒有要求，說明我國現階段臨床試驗中研究者在知情告知環節存在諸多問題，如告知內容不全面、解釋不清楚、給予受試者考慮的時間不充分等，體現了與我國現階段臨床試驗現狀相符合的、以問題為導向的修改思路得以落實。

實際上美國聯邦法規45 CFR 46在2017年落成的修訂稿中已經將“獲取知情同意的過程”作為和ICF的要素及存檔同等重要的內容[16]。

2.2.6 特殊情況簽署規定

新舊版GCP均對無行為能力、兒童和緊急情況下受試者ICF簽署的問題作出了規定，但2020版的細節規定更具體，體現了對弱勢群體的額外關注，對研究者實際操作更有指導意義。

無行為能力受試者：2003版GCP認為“對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監護人同意并簽名及注明日期”，而2020版GCP則對民事行為能力分為“無民事行為能力”和“限制民事行為能力”兩種情況，在這兩種情況下受試者的理解和表達意愿的能力是不同的，兩種情況對獲得簽署的要求不同，前者需要監護人簽署同意，后者強調告知和簽署均應讓受試者盡量參與，體現了對受試者本人權利的尊重和權益的保障。

兒童受試者：2003版GCP中對于兒童受試者的規定較為簡單，“必須征得其法定監護人的知情同意并簽署ICF，當兒童能作出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意”；而2020版GCP中對兒童作為受試者簽署ICF時的情境規定則復雜得多：除了在“嚴重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗”中監護人即可決定參加試驗外，其他情況下監護人簽署同意是必要條件而非充分條件，兒童的意愿是決定其是否參加試驗的決定因素，只有在監護人和兒童均同意的情況下才可以作為受試者，而且強調了在試驗過程中動態獲得兒童繼續參加試驗的同意，尤其是在兒童“達到了簽署知情同意的條件”時。這種按照年齡分段的要求適應了我國十二屆全國人大五次會議通過的《民法總則》草案(2017)規定：現階段限制民事行為能力的年齡下限為8周歲，0歲～8歲為無民事行為能力，8歲～18歲(或16)歲為限制民事行為能力，16歲～18歲若經濟獨立可視為完全民事行為能力的人[26]。

緊急情況下知情同意：新舊版GCP均闡明了緊急情況下受試者參加試驗的三個基本條件，即無法獲得本人或法定代理人/監護人同意、有望挽救生命和事先征得倫理委員會批準。2020版GCP在此基礎上有進一步描述和要求：首先要求方案制訂時這種考慮要前置，“若試驗方案中明確說明緊急情況下受試者或者其監護人無法在試驗前簽署ICF”，同時要求在項目進行倫理審查時“倫理委員會應當審查試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規”，為后續的ICF簽署合規性打下了基礎；其次在告知和簽署環節有持續性要求，即受試者入組后也應盡快獲得其本人或監護人的知情同意以繼續參加試驗，體現了2020版GCP注重受試者持續的意愿表達。

2.3 2020版GCP知情同意特點

總結上述新舊版GCP知情同意的異同，與2003版GCP相比，2020版GCP聚焦知情同意這一受試者保護的具體措施，突出了與ICH-GCP內容和體例的一致性、以問題為導向和在細節規定上更具有可操作性，其對受試者權益保障作用主要體現出以下特點。

2.3.1 要求告知內容詳盡

2020版GCP中規定的20條知情同意書基本要素涵蓋了所有告知內容。以可能的風險和獲益作為核心告知內容，明確提出了“其他可選的藥物和治療方法，及其重要的潛在獲益和風險”是基本告知內容之一，體現了在目前我國民眾健康教育程度普遍低下、醫患間醫療知識掌握不對等情況下，研究者有義務向受試者詳盡告知目標適應證診治進展背景知識和項目的全方面信息，是臨床試驗中保障受試者知情權和自我決定權的前提和基礎。

2.3.2 對告知對象和同意簽署人員規定具體

2020版GCP中ICF的簽署規定了非常明確的“三人”，即本人、監護人和公正見證人。從簽署有效性的角度對三者的簽署順位和適用的情況作出了明確規定，即任何時候受試者本人的同意是最為有效和重要的；監護人可以完全代替受試者簽署同意的情況非常有限，即使在限制行為能力人群(如兒童)中依然以受試者本人同意為準；公正見證人僅限于在“受試者或者其監護人無閱讀能力時，閱讀ICF和其他書面資料，并見證知情同意”，并無代替受試者簽署的權利。

2.3.3 明確要求記錄知情同意過程

“沒有記錄就沒有發生”是從事臨床試驗人員的共識。由于ICF并不能體現出受試者對于試驗信息的理解程度，也不能體現出研究人員是否采取了正確的告知方式，所以在2020版GCP中明確要求“病史記錄中應當記錄受試者知情同意的具體時間和人員”，這條要求在ICH-GCP以及我國既往關于知情同意規定的法規規章或指導意見，如2003版GCP、《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(2016年)和《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010年)[18]中均沒有規定。只有《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》附件中“倫理審查的主要內容”包含了對知情同意過程的審查，這種審查只能著眼于審查文件，如方案中“對如何獲得知情同意有詳細的描述，包括明確由誰負責獲取知情同意，以及簽署ICF的規定”，對實際操作沒有具體規定。這種變化體現了對我國目前臨床試驗實際操作情況的洞察，知情同意過程易流于形式。要求記錄具體人員和時間是對授權進行知情同意的研究者的一種提示和約束，也體現了對涉及人的生物醫學研究倫理領域中上位法《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中要求的“知情同意原則”的落實，尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權。

3 2020版GCP知情同意中存在的不足和對策

總體來看2020版GCP中知情同意相關內容較2003版更為清楚、更具有可行性和實際指導意義，但同時仍然存在一些問題不能滿足行業的發展和需求，如對以下特殊情況未能作出明確規定。

3.1 泛知情同意

泛知情同意(broad consent)又被稱為“廣泛知情同意”，是指生物樣本和/或數據在將來研究的范圍內受制于告知內容和/或過程的非特定知情同意，在告知內容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(consent exemption)之間。隨著新藥研發的快速發展，泛知情同意的應用不可避免。2017年修訂的Common Rule引入了“泛知情同意”概念[27]，但目前GCP中尚未對這一情況作出規定，尤其是在中外雙報臨床試驗和全新靶點藥物臨床試驗中必定會面臨這樣的需求和挑戰。因為GCP中沒有相關規定，研究者只能借鑒國外經驗[27]或國內專家建議[28]進行相關操作。

3.2 知情同意豁免

知情同意豁免(waiver of consent)在某些試驗中可能會有需求，但在2020版GCP中沒有相關問題的規定。實際工作中研究者可以參考國內相關法規和指南實施，如《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(2016年)第三十九條中有兩種情形可以免除知情同意：經倫理委員會審查批準后利用可識別身份信息的人體材料或者數據進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業利益的；生物樣本捐獻者已經簽署了ICF，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫學研究的；而國家衛生健康委醫學倫理專家委員會辦公室和中國醫院協會聯合發布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》(2019 版)[29]相關規定更為詳細：(1)受試者可能遭受的風險不超過最低限度；(2)豁免征得受試者的知情同意并不會對受試者的權益產生負面影響；(3)利用可識別身份信息的人體材料或者數據進行研究，已無法找到受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業利益；(4)生物樣本捐獻者已經簽署了ICF，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫學研究。這些都是倫理審查時和研究者具體實施時可以借鑒的依據。

4 臨床試驗知情同意需要關注的重點問題

知情同意相關要求越改越明晰，但臨床試驗相關各方在ICF撰寫、告知過程和簽署以及記錄中總會出現各種問題。總結不同文獻[9，25，30-34]，我國臨床試驗知情同意方面有以下問題需要改進以加強受試者保護工作。

4.1 將ICF作為免責聲明

ICF不是合同，其與《合同法》的立法目的、部分原則不相符[8]。它只是一份證據，可以在一定程度上證明研究人員盡到了告知的義務[35]。但是在實踐中，ICF往往被當作免責聲明來用，在臨床試驗中出現受試者損害事件引發糾紛時，研究者往往會拿受試者簽署的ICF作為證據進行抗辯，認為受試者已經接受ICF里所提到的風險，也就默認了風險自擔，這顯然是非常不負責任[36]。因此，可以理解ICH-GCP E6(R2)中ICF內容要求“ICF中不應包含使受試者及其法定代理人放棄法定權利或對研究者、申辦者、研究機構失職而免責的語言”[37]是基于現實可能存在的情境而定的。這條規定在新修訂的2020版GCP中雖未包含，但作為藥物臨床試驗中受試者權益保護的責任主體[38]，藥物臨床試驗機構及其研究者應當參照ICH-GCP要求，努力在試驗開始前做好風險識別和應急預案，在試驗過程中及時做好醫療決策，以此將受試者風險最小化，而不是將ICF作為免責金牌。

4.2 ICF內容不合規范

4.2.1 信息告知不全面

如缺乏主要研究者簡介、未告知分組及治療分配、未告知隨機分配的含義及可能分到各組的幾率、未告知研究醫生及聯系方式、未告知受試者權益的咨詢部門及聯系方式等。

4.2.2 風險描述不充分、不客觀

對風險避重就輕，如干細胞臨床研究中，關于風險描述僅僅為抽血有輕微疼痛、淤青等，對于干細胞可能造成的腫瘤生成風險、制劑帶來的感染等風險避而不談；或混淆研究風險和治療風險，例如，一項研究肝移植患者移植前后免疫細胞變化的項目僅僅在移植前、無肝期和移植后各取外周血15毫升進行研究，但在風險描述中將圍手術期的風險、感染、移植后急性排斥反應等全部作為研究的風險告知，說明研究者不能將研究本身的風險很好地識別；或夸大受益和弱化風險，以個案的成功替代循證醫學證據等；或者在有基礎治療和陽性對照的試驗中，基礎用藥和對照藥因為是上市藥而忽略對其不良反應的告知，甚至會出現“不良反應詳見藥品說明書”的告知內容。

4.2.3 受益描述不恰當

尤其在“非治療性臨床試驗”中，如在健康受試者、腫瘤患者或其他人群如艾滋病病毒感染者中開展的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效動力學試驗，受試者在試驗中沒有直接的醫學受益，往往知情同意書中將免費檢查、補償費用和發生臨床試驗相關不良事件的救治作為受試者的受益，是十分不恰當的，臨床試驗所謂的“受益”僅指針對受試者健康問題的醫學受益。

4.2.4 含有誘導性語言

將研究性質的項目描述為“治療”，或者強調補償金額的豐厚，均會誘導受試者忽略可能的風險。

4.2.5 未告知替代治療及其可能的利害

這是我國臨床試驗中特別容易忽視的問題。ICF中往往不能客觀詳細告知針對目標適應證目前治療措施，比如原發性肝癌介入治療臨床試驗，在ICF中未描述小肝癌實際首選外科手術治療；未告知目前新的治療如免疫檢查點的治療用藥等；有些雖然告知其他治療方式，但對其利弊缺乏具體描述，甚至有些會說類似“其他治療方式請咨詢醫生”的語言，如此導致受試者接受的信息有限、不能客觀評估風險與受益、對研究項目過分依賴。

4.2.6 費用交代不清楚

補償、救治、賠償以及參加試驗是否花費等是受試者權益保障的一個重要方面。有些ICF中幾個方面的費用表述含糊不能落實，如“試驗相關的費用由申辦者負責”之類的語言，相應的ICF中并沒有明確列出試驗相關的檢驗檢查項目和頻次等；有些研究者發起的研究描述“研究相關損害由項目組/XX醫院承擔”，但具體了解會發現該項目費用列支中并沒有相關損害救治費和賠償費用等，研究也沒有購買保險、研究機構/醫院也沒有風險基金給予相應支持，上述承諾實際是不可行的。

4.2.7 語言過于專業化，不通俗易懂

ICF中出現大量的專業術語甚至是英文縮寫，有些關于試驗背景的介紹干脆將研究者手冊中大段的專業描述照搬過來，導致受試者不能獲得通俗易懂的信息。

4.2.8 缺乏試驗結束后治療安排說明

很多試驗的適應證已經是按照慢性病來管理的，高血壓、糖尿病、高脂血癥自不必說，一些傳染性疾病(如艾滋病、乙肝、甲肝)、腫瘤等也呈現長期帶病生存狀態。試驗的結束不意味治療的結束，而很多類似項目在ICF中未告知試驗結束后受試者的治療該如何繼續，對某些缺乏疾病知識的受試者有可能誤導，認為治療結束，不再繼續觀察和治療導致病情反復。

針對上述情況應該在制定ICF時按照2020版GCP第二十四條“ICF和提供給受試者的其他資料”規定的20條基本要素進行逐一回答和詳細陳述，以制定出信息完整、全面合規的ICF。

4.3 告知過程不符合要求

4.3.1 方案等文件中事先無規定

通常看到的問題是方案等文件中未規定由誰、什么時候、在哪兒進行知情告知和獲得同意；未規定特殊情況下如緊急情況、涉及特殊人群如兒童、孕婦等何時如何進行告知并獲得同意；未規定新的安全信息、更新的ICF如何告知并獲得同意、哪些情況下可以豁免等。

4.3.2 人員未經授權

知情同意需要專業知識回答受試者問題、涉及信息保密和隱私保護等重要問題，需要由項目負責人授權的有資質的研究者來實施。實際情況中可能會由研究助理如研究護士或研究協調員(clinical research coordinator,CRC)來操作，研究者只是負責簽名，會導致告知不充分甚至誤導。

4.3.3 違背“充分告知，完全理解”原則

完整的ICF會有比較多的內容，研究者可能因為工作繁忙而匆匆溝通，告知信息不完整，回答問題不細致，使得受試者不能夠獲得充分信息并有效理解試驗的風險與受益。

有學者表達了對目前知情同意現狀的擔憂，認為有的知情同意過程淪為形式，以獲得簽字，代替了讓受試者真正知情理解，不能真正保護受試者自主決定的權利[39]。孟祥東等[25]從語言文化上深層解釋了這種現象的原因：“知情同意”英文為“informed consent”，強調了“同意”的前提是充分的告知，“知情”是“同意”的必要非充分條件。而中文“知情同意”一般被理解成：知情與同意兩個并行關系，將“知情”與“同意”作為序貫動作而未能強調其內涵聯系，重簽名而輕過程。

4.4 簽署不規范

4.4.1 對受試者本人和監護人簽署權限不清楚

在2003版GCP運行背景下有些研究者不能明確受試者本人和法定代理人之間權限的區別，在簽署時會以法定代理人的簽署替代本人的簽署。在2020版GCP中雖然廢除了法定代理人在臨床試驗中的角色，但很有可能以監護人替代受試者本人，尤其是在兒童、限制民事行為能力的人群中。

4.4.2 公正見證人身份和使用條件錯誤

“公正見證人”是2020版GCP的新名詞，其特點體現在“公正”和“見證”兩個方面。“公正”是指跟研究者、申辦者和臨床試驗沒有任何利害關系，筆者曾經在一個國外申辦者發起的臨床試驗中發現該試驗ICF設置了“見證人”簽名欄，某一位受試者因為不識字而啟用了見證人，研究者特意標注原因為：“該受試者不識字，該見證人系我院ICU醫生。”由此可以看出該見證人與研究者是有同事關系，能否令人信服其“公正”立場是證據不足的；“公正見證人”的使用條件僅限于“受試者和監護人無閱讀能力時”，過去也發現有些設置了見證人的項目并不能理解見證人的目的和作用，只是為了證明確實知情告知了，在受試者本人有閱讀能力且簽名后仍然讓見證人也簽名；需要明確的是，不能閱讀并不影響受試者理解試驗和表達同意，這種情況下受試者并不符合“弱勢群體”的概念。

4.4.3 腫瘤患者簽署的誤區

在我國，人們對腫瘤的認識是對一個人的“死刑宣判”，患者和家屬都心照不宣、避免談及，很少能坦然面對。在此文化背景下，出現了腫瘤臨床試驗中大量由家屬代簽的情形。由于腫瘤疾病的特殊性，常常會導致因病致貧和因病返貧，對家庭有很重的負擔，患者參加臨床試驗有“誰受益”的問題，因而在招募時應格外注意：如果患者意識清楚有自主權，就應該由本人簽署；如果認知能力受限，屬于限制民事行為能力時應獲得監護人和盡量本人的知情同意、屬于無民事行為能力時應獲得監護人同意；在患者和監護人均不能閱讀時，啟用公正見證人。

4.5 缺乏知情同意過程有效記錄

迄今為止在臨床試驗數據現場核查中關于知情同意過程的記錄存在較多問題，如沒有對知情同意過程做任何記錄，研究者認為簽署了ICF可以證明過程；有些電子病歷提前寫好標準語言無差異化地拷貝到所有病例的記錄中，缺乏對實際告知和簽署過程的真實記錄。

5 結語

GCP中知情同意從2003版到2020版的變遷反映了我國新藥研發逐漸走向國際化舞臺；以問題為導向的變化又兼顧了我國國情和臨床試驗歷史沿革。知情同意作為受試者權益保障的重要措施應該得到申辦者、研究者和倫理委員會的重視和關注。研究者和申辦者應該共同起草、確認ICF的內容，圍繞風險受益比這一核心要素，按照2020版GCP中具體要求，在項目概況、組別設計及分組方式、風險保護措施、可能受益及有無直接受益、費用及補償賠償、替代治療和試驗結束后醫療安排等做出與品種相符的告知內容，使受試者獲得充分且必要的信息；研究者在做知情告知時應具備資質、專業知識、具有保密和隱私保護的意識，給予受試者充分的時間，回答他們的問題，使其對項目有充分理解；在簽署ICF時，面對不同受試人群，應關注受試者本人、監護人和公正見證人適用場景，保障簽署的ICF文件符合規范，同時做好過程記錄。