我國藥物臨床試驗中心倫理審查的實踐瓶頸與路徑探析*
——2020版GCP相關規定的啟示

蔣璐燦 陳勇川

人用藥品注冊技術要求國際協調會(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH-GCP)[1]將多中心臨床試驗的定義為：按照一個試驗方案，在一個以上試驗單位實施，由一名以上研究者完成的臨床試驗。隨著現代醫學研究的飛速發展，多中心臨床試驗已逐漸成為一種趨勢。美國臨床試驗注冊網站(www.clinicaltrials.gov)顯示，截至2020年6月，全球已注冊的343 073項臨床試驗中有39 473項為多中心臨床試驗，占11.5%，其中我國已注冊的17 618項臨床試驗中有4 038項為多中心臨床試驗，占22.9%。

越來越多的多中心臨床試驗面臨著倫理審查的諸多挑戰，若采取目前由機構倫理委員會進行獨立重復審查的普遍方式進行審查，勢必會產生項目啟動遲、審查效率低、審查結果不一致、審查質量難以保障等問題，從而造成醫療資源浪費等諸多影響。在此情況下，為達到提高倫理審查的質量和效率、實現保護受試者切身利益的最終目的，各國行業內學者針對多中心臨床試驗倫理審查應采用何種方法和模式進行了相關的研究和探索[2]。中心倫理審查是其中的一種審查模式，即多中心臨床試驗項目直接認可某一家機構倫理委員會或組長單位倫理委員會倫理審查意見，不再進行重復審查，以縮短審查時間[3]。有研究表明，多中心臨床試驗更適合于采用中心倫理審查模式[4]。2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳下發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[5](后稱“兩辦”文件)提出：“為提高倫理審查效率，多中心臨床試驗經組長單位倫理審查后，其他成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查。”自此中心倫理審查重新高調進入我國公眾視野，引發國內業界學者廣泛關注探討。遺憾的是，近年來雖然有積極響應“兩辦”文件精神率先貫徹落實中心倫理審查的先行者，但全國范圍內其落實情況仍然較差。

2020年4月26日新版《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice,GCP)發布后，對多中心藥物臨床試驗及其倫理審查有新的闡述[6]。筆者希望通過對我國多中心藥物臨床試驗中心倫理審查歷史發展與現狀的介紹，借鑒先進國家和地區經驗對中心倫理審查制度在我國落地瓶頸的分析以及實現路徑的探討，進一步促進中心倫理審查在我國范圍內的實施，在保證審查質量的基礎上切實提高多中心藥物臨床試驗倫理審查效率。

1 我國藥物臨床試驗中心倫理審查歷史發展及現狀

1.1 中心倫理審查歷史發展

自20世紀80年代中后期起步的我國新藥臨床試驗工作，采用的是嚴格的審批制，藥物臨床試驗批件的內容與現在相比有很大的不同，其中對于承擔臨床試驗的項目單位是在批件中直接指定的，即批件下發的同時就確定了該試驗項目的牽頭單位及參研單位。伴隨此種管理模式下的倫理審查自動形成了以下模式：即藥物臨床試驗項目通過牽頭單位倫理委員會審查后，其他的參研單位自動認可牽頭單位倫理審查意見，不再重復審查。這種中心倫理審查模式一直持續了近20年。2004年，國家食品藥品監督管理局和原衛生部共同制定并發布了《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》[7]，自此以后我國藥物臨床試驗機構的資格認證工作開始提速推進，全國各地藥物臨床試驗機構申報出現井噴現象，同時與藥物臨床試驗機構工作相配套的機構倫理委員會也快速建立起來。與迅速增加的倫理委員會數量同時改變的是早期形成的中心倫理審查制度逐漸式微，一方面是因為新成立的倫理委員會迫切希望通過自身的工作開展體現其自身價值，另一方面也存在對機構倫理委員會進行“獨立的倫理審查工作”的片面理解(體現其所在機構非常重視藥物臨床試驗工作)而帶來的“逢項目必審”的工作要求。當然，不可否認的是在此“逢項目必審”的工作中客觀上也促進了相當一部分機構倫理委員會的倫理審查能力得以提高。

與此同時，近10余年來頻繁曝光的臨床科研倫理丑聞，如黃金大米事件、“換頭術”、賀建奎基因編輯事件等，使得相關監管部門加強了對倫理審查工作的督導、檢查和重視，使得機構管理者意識到倫理審查工作的重要性，這又進一步強化了機構管理層面對倫理審查工作獨立性的要求。在這兩種情況的疊加效應下，中心倫理審查在我國基本就名存實亡了。

由上可見，注冊藥物臨床試驗的中心倫理審查在我國并不是一個新鮮事物，而是原來就存在。

1.2 相關中心倫理審查的法規變革

2003年版GCP[8]提到：“多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗；試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準后執行。”該規范未對多中心試驗應采用何種方式進行倫理審查予以明確規定。

為更加規范指導藥物臨床試驗倫理審查工作，提高藥物臨床試驗倫理審查效率和質量，2010年11月國家食品藥品監督管理局組織制定了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[9]提出：“多中心臨床試驗的倫理審查應以審查的一致性和及時性為基本原則，可建立協作審查的工作程序；組長單位倫理委員會負責審查試驗方案的科學性和倫理合理性；各參加單位倫理委員會在接受組長單位倫理委員會的審查意見的前提下，負責審查該項試驗在本機構的可行性；各中心的倫理委員會應對本機構的臨床試驗實施情況進行跟蹤審查。”該指導原則在國內首次明確提出多中心藥物臨床試驗可通過建立協作倫理審查的工作程序和模式，以保證倫理審查的一致性和及時性。2016年由國家食品藥品監督管理局聯合原國家衛生和計劃生育委員會發布《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[10]也明確指出：“各臨床試驗機構試驗開始前應當由牽頭單位倫理委員會負責審查試驗方案的倫理合理性和科學性，參加試驗的其他臨床試驗機構倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下，可以采用會議審查或者文件審查的方式，審查該項試驗在本臨床試驗機構的可行性；一般情況下不再對試驗方案設計提出修改意見。”該規范在指導原則的基礎上進一步明確了多中心臨床試驗各參研單位倫理審查在認可中心倫理審查意見的前提下的具體審查方式和內容。同年，由原國家衛生和計劃生育委員會發布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》再次明確：“多中心研究倫理審查可以建立協作審查機制，確保各項目研究機構遵循一致性和及時性原則。”[11]

直至2017年下發的“兩辦”文件，首次提出在我國境內開展的多中心臨床試驗應采用中心倫理審查模式，經組長單位倫理委員會審查后，其他參研單位應直接認可組長單位的審查結論和意見，不再進行重復審查。

2019年10月，國家衛生健康委員會醫學倫理專家委員會辦公室聯合中國醫院協會發布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》[12]對多中心臨床試驗倫理審查進行了闡述：在多中心研究項目中，參研醫療機構倫理委員會可獨立做出審查決議，也可參考其他機構倫理委員會做出的審查意見及決定或接受研究項目的單一審查決定。到2020年新版GCP發布后，我們可以發現該規范僅明確申辦者開展多中心試驗應向各中心提供相同的試驗方案，未對多中心試驗應該采用何種方式進行倫理審查進行要求和規定。

回顧我國多中心藥物臨床試驗中心倫理審查的相關法規之變革，不難發現，對中心倫理審查制度的規定和要求呈現出“拋物線”趨勢，盡管行業內部和相關監管部門一直在不遺余力地推動中心倫理審查在我國的落地，但此中境況耐人尋味。

1.3 我國中心倫理審查現狀

基于我國的基本國情和政府部門的行政管理體制架構，雖然相關管理規范、指導原則、建設指南等對多中心藥物臨床試驗的倫理審查進行了相應的規定，但由于缺乏國家層面自上而下的監管措施、實施細則及相應的操作指南，各個機構倫理委員會對此內容的解讀和執行尺度各不相同，導致多中心臨床試驗中心倫理審查難以獲得業內的廣泛認可，其應用范圍及效果也不太理想。在全國范圍內僅少數幾家醫療機構倫理委員會針對多中心臨床試驗認可中心倫理審查意見，不進行重復審查，且均有一定的條件限制，如僅限于注冊藥物臨床試驗，不包括由研究者發起的多中心臨床科研項目等。

2 美國中心倫理審查經驗介紹

早在1974年，美國便首次將臨床試驗受試者保護條款正式寫入聯邦法規。作為多中心臨床試驗中心倫理審查開展較早的國家，其理論和實踐經驗都較為豐富。

2.1 制定相關法律法規進行監督管理

隨著多中心臨床試驗項目數量的劇增，美國制定了多中心臨床試驗倫理審查相關法律法規，在減少研究者和項目申辦方不必要負擔的同時，也促進對受試者權益的保護，讓多中心臨床試驗有法可依。美國健康與公共服務部(Department of Health and Human Services,HHS)下屬的人類研究保護辦公室(Office for Human Research Protections,OHRP)于2018年更新了聯邦法規45 CFR 46中相關規定的內容：“所有由聯邦資助的在美國國內開展的多中心臨床研究，均必須由中心倫理委員會進行審查；中心倫理委員會可由聯邦資助機構、研究實施機構或研究牽頭單位指定，各個研究機構應確保對中心倫理審查意見的依從性，同時也要對本機構受試者的權利和獲益負責。對于某些涉及少數族群等特殊的多中心研究，研究機構可在遵循相關法規的前提下采用聯合倫理審查、委托審查等方式，盡可能避免重復審查。”[13]

2.2 制定統一的操作指南用于工作指導

考慮到多中心臨床試驗倫理審查的諸多問題，為進一步促進多中心臨床試驗中心倫理審查的推廣和應用，使臨床研究機構更好地按照法律法規要求進行倫理審查，美國HHS與食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)聯合發布指南《多中心臨床試驗采用中心倫理審查方式》(Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials)，旨在指導和幫助申辦方、研究者、各參與研究機構倫理委員會如何在滿足法律法規要求的前提下科學規范地實行中心倫理審查制度，以提高倫理委員會審查效率[14]。

2.3 中心倫理委員會的分類建立

以美國國家癌癥研究院(National Cancer Institute,NCI)為例，1971年美國通過國家癌癥研究院修正案后，NCI作為美國最重要的癌癥研究機構之一，進一步擴大了其職責與規模。2001年，正式成立了第一個中心倫理委員會，用于審查由NCI發起的臨床研究項目，之后7年時間，共設立4個中心倫理委員會，分別負責審查不同類型的癌癥臨床試驗。在此基礎上，中心倫理委員會的分工更為明確，職責劃分更為清晰，在審查過程中確保能充分了解受試者疾病信息，把風險降到最低的同時使受試者在研究中獲益更大，也更加有利于中心倫理審查的實施開展。

2.4 建立廣泛認可的中心倫理審查模式和流程

美國多中心臨床試驗中心倫理審查目前存在以下幾種模式：(1)獨立審查模式。包括NCI、紐約生物醫學研究聯盟(Biomedical Research Alliance of New York,BRANY)的中心倫理委員會及一些商業性質的倫理委員會，如知名度較高的西部倫理委員會(Western Institutional Review Board,WIRB)、法定倫理委員會(Quorum Institutional Review Board，Quorum IRB)等。NCI通過各試驗機構與中心倫理委員會簽署“授權協議”的方式，明確中心倫理委員會與其他參研機構倫理委員會之間的權利義務。1998年，BRANY正式成立，是由該區域內4家研究機構組成的聯合機構倫理委員會，也是美國最大的生物醫學研究聯盟。商業性質的倫理委員會不屬于任何組織或研究機構，能最大程度確保審查的獨立性。(2)責任劃分模式。指通過簽署相關協議，明確國家層面中心倫理委員會、區域倫理委員會及機構倫理委員會各自的責任劃分，承擔相應的倫理審查任務[15-16]。

2.5 建立網絡信息化平臺

為提高多中心臨床試驗倫理審查效率，簡化工作流程，同時又確保為受試者提供更高水平、更全面、更及時、更有保障的保護，2016年美國NCI中心倫理委員會建立了SMART IPR系統平臺。目前已有超過570家機構加入了該平臺。

3 我國中心倫理審查落地瓶頸分析

參考美國中心倫理審查的先進經驗，分析我國中心倫理審查難以落地的瓶頸主要包括以下幾方面。

3.1 缺乏強制性的法律法規

雖然“兩辦”文件明確指出多中心臨床試驗應采用中心倫理審查，避免重復審查，但由于“兩辦”文件并非法律法規，執行缺乏強制性，且有關條款不夠具體，審查的方式、流程、內容均未細化，再加上各個機構倫理委員會在解讀和執行時缺乏統一規范和指導，導致中心倫理審查難以落地實施。

3.2 缺乏廣泛認可的審查模式和工作流程

我國多中心臨床試驗中心倫理審查模式未在行業內達成普遍共識。目前我國中心倫理審查模式主要包括兩種類型：(1)組長單位倫理委員會作為中心倫理對所有材料進行審查后，其他參研單位倫理委員會核對研究者遞交資料與通過組長單位倫理審查的資料完全保持一致后，直接認可組長單位審查意見，只進行備案，不再重復審查。該模式多見于多中心注冊試驗特別是注冊藥物臨床試驗的倫理審查。在目前組長單位倫理審查質量各不相同的情況下，由于無法保證組長單位對試驗項目的科學性與倫理性能夠進行高質量、高水平的審查，同時參研單位主要研究者的資質、臨床試驗經驗與時間是否能夠充分保證研究質量的問題也未進行審查，且在組長單位與參研單位之間可能存在較大的地域、經濟、人文等方面的差異的情況下，這些問題如果未進行審查將造成較大的影響。(2)組長單位倫理委員會負責審查方案的科學性與倫理性，參研單位認可組長單位對方案的審查意見，對參研單位主要研究者的資質、臨床試驗經驗、時間以及地域、人文等方面的差異產生的問題進行審查。此種審查模式由于組長單位與參研單位之間未達成相應的協議來進一步明確初始審查及跟蹤審查在組長單位與參研單位之間的責權劃分，未形成較為統一的審查模式，直接或間接導致多中心臨床試驗中心倫理審查難以落地。

3.3 倫理委員會審查能力不一

我國對倫理委員會的能力、審查質量評估及相關監管體系建設力度較為薄弱，缺乏針對倫理委員會多方面、多維度的考評機制，倫理委員會的審查能力與質量未能得到高質量的保障。出于保護本機構內受試者權益考慮，參研單位更愿意自行審查，一方面體現自我工作的價值，另一方面避免組長單位審查能力的局限性和部分無法避免的利益沖突導致的對審查結論的影響，以保證審查質量。

為切實貫徹落實《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(2016)》要求，國家衛健委2019年要求全國范圍內所有機構倫理委員會均應在“國家醫學研究登記備案信息系統”中進行登記備案，但由于未能完全開發信息公開功能，也未建立對倫理委員會相應審查能力的評估認定標準和體系，仍然無法從根本上解決普遍機構倫理委員會因擔心組長單位倫理審查質量而導致中心倫理審查無法落地的問題。

3.4 缺乏必要的軟硬件設施支持

目前部分參研機構倫理委員會不愿意接受中心倫理審查還有一個比較重要的原因在于不同機構倫理委員會的相關審查要求、流程、表格及電子信息系統均不同，與本機構對接有不方便之處。在此基礎上若強制實行中心倫理審查制，在目前各醫療機構倫理委員會工作人員多為兼職、人力缺乏較為普遍的情況下，勢必會增加秘書的工作量，因此間接增加了中心倫理審查落地的難度。

3.5 權利與義務不對等

當前部分參研機構倫理委員會不完全接受中心倫理審查意見，不能做到真正放權的另一原因在于國家層面未制定上級督導的中心倫理審查的追責制度。這就要求組長單位一方面在接受作為牽頭單位的獲益的同時，另一方面也要肩負起中心倫理審查的責任。

4 我國中心倫理審查實現路徑探討

中心倫理審查制度是一個管理問題，基于我國特有的行政管理制度和架構，這一制度的落地并不適合通過“放管服”的改革進行推動。需要上升到“國家治理”的層面，通過國家監管層面自上而下的制度設計和管理規范才能落地推動。結合我國特有的社會治理體系，在突發公共衛生事件中醫務人員、防疫物資、生活用品等都能夠通過國家層面統一進行管理調配，那么在常態化開展的多中心臨床試驗項目中采用中心倫理審查的最佳模式也應該是上升到國家層面進行自上而下的、統一的監督管理和制度推行。

4.1 完善法律法規并制定操作指南

我國可借鑒參考美國在1974年將多中心臨床試驗協作審查納入聯邦法規中的做法，將多中心臨床試驗中心倫理審查的規范和要求盡快上升到行政法規或法律層面。法律法規的強制執行力不但可以使倫理委員會的工作真正做到有法可依，也可成為研究機構更強力有效的行為規范，有利于加速解決我國目前中心倫理審查落地難的問題。此外，在完善建立我國相關法律法規的同時，也可參照美國做法同步制定適合于我國基本國情的相關操作指南，將中心倫理審查的流程、標準、范圍、要素等均進行系統、詳細的規范，并同時加強做好相關法律法規實施細節解讀和培訓的工作。

4.2 深入研究并確立廣泛認可的中心倫理審查模式

國家相關職能部門可考慮采用委托研究的方式，加強深入調查研究最適合于我國基本國情的多中心臨床試驗中心倫理審查模式及具體實施細則，如是否需要國家層面建立中心倫理委員會和區域倫理委員會，并規范其工作內容、范圍、流程及審查職責劃分，逐步確立受到行業內廣泛認可的中心倫理審查模式。

4.3 加快國內機構倫理委員會注冊備案及認證工作

目前，國際上針對倫理委員會審查能力認定的組織主要有涉及人的研究保護體系認證協會(Association for Accreditation of Human Research Protection Programs,AAHRPP)，這是一個美國獨立的非營利組織，該組織旨在通過認證機制幫助全球機構加強其涉及人的研究保護體系，從而提倡高質量研究。亞太地區倫理審查委員會論壇(Forum for Ethical Review Committees in Asia and Western Pacific,FERCAP)是一個非官方、非營利性、非政治性、非歧視性的組織，旨在提升亞太地區倫理委員會審查能力。此外還有我國自主制定的倫理審查體系平臺認證，對涉及人的生物醫學研究(包括中醫藥研究)機構的倫理審查體系進行第三方評定。遺憾的是，這些針對倫理委員會審查能力進行評估認定的組織仍然無法完全適用于我國國情，或者涉及范圍不夠全面。

我國可依托于《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》，建立符合我國基本國情的倫理委員會審查能力評估認證制度，采用統一標準對全國范圍內的所有機構倫理委員會進行評估認證，并對可以承擔中心倫理審查任務的倫理委員會進行明確規定，同時持續加強對倫理委員會內部和外部的質量監督。這一舉措將為保障倫理委員會審查質量和倫理審查結果互認提供良好的開端。

4.4 加強必要的軟硬件設施建設及人員配備

國家層面可考慮規范建立我國多中心臨床試驗中心倫理審查信息化電子平臺，加強組長單位倫理委員會與參研機構倫理委員會之間的溝通交流，促進中心倫理審查結果互認。同時，各醫療機構應充分認識到倫理工作的重要性和必要性，充分保障倫理委員會人力、物力等的配備。

4.5 制定相關懲罰措施，確保權利與義務對等

建議國家相關監管部門可參考研究生論文后評估制度，對中心倫理審查進行后效評估，若在此過程中發現組長單位倫理委員會進行不當審查，或是出現由不負責任倫理審查導致的重大后果，應建立機制對此情況進行追責和處罰。

5 結語

目前，對比發達國家和地區的先進經驗不難發現，我國多中心臨床試驗中心倫理審查難以落地的根本原因在于缺乏國家層面自上而下的、統一的制度設計和監督管理措施。盡管目前多中心臨床試驗中心倫理審查在我國仍然面臨許多挑戰，但筆者相信在國家相關部門的共同重視和努力下，多中心臨床試驗中心倫理審查將逐步規范進行，在保證審查質量的基礎上切實提高多中心臨床試驗倫理審查效率。