70歲及以上老年食管鱗癌患者二野術后的預后和治療失敗模式

沈文斌 高紅梅 祝淑釵 曹彥坤 李曙光 許金蕊 趙彥 宋春洋

(1河北醫科大學第四醫院放療科,河北 石家莊 050011；2石家莊第一醫院影像科)

食管癌為我國較為常見的惡性腫瘤，已成為我國第6位常見的惡性腫瘤，且為第4位主要腫瘤死因，食管癌發病率在>45歲的人群中開始快速升高，80～84歲年齡組達到高峰，≥85歲年齡組有所下降〔1〕。隨著我國人均壽命的延長及人口老齡化的加劇，老年性食管癌患者在臨床上越來越常見，但由于老年患者多數合并心、肺、腦等多種疾病，且老年患者較年輕患者的身體功能及抵抗力均有不同程度的下降，導致其手術的承受力較差，手術后的各種并發癥發病率較高，甚至可導致死亡，因此手術治療并不是老年患者的首選治療手段。但隨著臨床手術技能、輔助治療手段和監控措施等的改善和提高，越來越多的老年性食管癌患者接受了手術治療。目前，對于年齡≥70歲的老年食管癌患者手術患者的預后和治療后失敗模式的報道目前并不多見，本研究旨在分析年齡≥70歲的老年食管癌患者二野術后的預后和失敗模式。

1 資料與方法

1.1入組標準 回顧分析2007年1月至2012年12 月在河北醫科大學第四醫院胸外科行胸腹二野食管癌切除；接受手術時年齡≥70歲；無影響腫瘤進展的相關疾病；術前檢查患者無遠處轉移；術前未行新輔助放(化)療；術后病理類型為鱗狀細胞癌；隨訪資料完整者。排除標準：術前檢查證實存在遠處轉移；術前已行新輔助性放(化)療；患有影響腫瘤進展的疾病；年齡<70歲；隨訪資料不完整。共入組胸段食管癌患者167例，其中男120例、女47例；年齡70～82歲，中位年齡72歲；食管鋇餐造影顯示食管病變長度1.0～12.5 cm，中位數5.0 cm；手術為左側入路者154例、右側入路者 13例；術中清掃淋巴結1～30個，中位數9個；另外入組患者中既往個人有糖尿病史10例、冠心病史7例、腫瘤相關家族史7例、治療前體重減輕≥5 kg 7例，由于病例數較少，此次未納入統計比較。

1.2隨訪 隨訪截止日期2017年12月31日；隨訪方式主要為門診復查和電話隨訪。復查項目包括臨床病史詢問、查體及食管鋇餐造影、腹部超聲、CT/磁共振(MR)等影像學檢查。復發轉移主要依據CT/MR和食管造影檢查診斷，少數接受正電子發射計算機斷層顯像(PET)/CT檢查，鎖骨上區等表淺淋巴結行病理學檢驗。胸腔內-區域復發定義為頸部、縱隔和上腹部范圍內出現的轉移淋巴結、瘤床局部或(和)吻合口復發，其余部位出現的淋巴結或遠處臟器血行轉移病灶定義為遠處轉移。

1.3統計方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算患者的總生存率(OS)和無疾病進展生存率(PFS)，單因素分析采用Logrank法，多因素分析采用Cox模型分析獨立性預后因素。與胸腔內-區域復發和遠處臟器轉移相關的影響因素分析Logistic多因素回歸分析。

2 結 果

2.1患者預后分析結果 全組患者1、3、5年OS和PFS分別為80.8%、54.4%、39.5%和73.1%、45.5%、34.7%，中位總生存期為44個月(95%CI：31.338～56.662)，中位無進展生存期為32個月(95%CI：23.284～40.716)。單因素分析結果顯示吸煙史、術前CT顯示縱隔小淋巴結、pT分期、pN分期和pTNM分期為影響患者OS的因素(P<0.05,P<0.001)；患者性別、腫瘤分化程度、pT分期、pN分期和pTNM分期為影響患者PFS的因素(P<0.05,P<0.001)，見表1。多因素分析結果顯示吸煙史和pTNM分期為影響患者OS的獨立性預后因素(P=0.039、0.000)；而pTNM分期為唯一影響患者PFS的獨立性預后因素(P=0.000)，見表2。

表1 167例患者預后單因素分析(%)

續表1 167例患者預后單因素分析(%)

表2 167例患者預后多因素分析

2.2患者失敗模式分析 167例患者至隨訪日期出現胸腔內-區域復發51例(30.5%)，復發時間為6.0～62.2個月，中位15.0個月；遠處臟器轉移29例(17.4%)，遠處轉移時間為3.0～59.3個月，中位22.1個月；其中14例患者為胸腔內-區域復發合并遠處臟器轉移。患者1、3、5年胸腔內-區域復發率和遠處轉移率分別為14.3%、30.9%、37.4%和5.2%、16.7%、24.1%。本組共66例患者出現治療失敗，其中單純胸腔內-區域復發37例(56.1%)，單純遠外轉移15例(22.7%)，胸腔內-區域復發合并遠處轉移14例(24.2%)。胸腔內-區域復發的51例患者中出現胸腔內縱隔淋巴結復發最多見：單純縱隔淋巴結復發35例、合并鎖上淋巴結復發1例、合并腹腔淋巴結復發2例、合并吻合口復發3例；另外復發部位為：單純鎖骨上區淋巴結復發1例、吻合口復發4例、腹腔淋巴結復發2例。遠處臟器轉移的29例中出現單純轉移最高的部位為肺臟9例；其次為肝臟7例；胸壁轉移4例；骨轉移3例；心包1例；肝臟合并肺臟轉移2例；肺臟合并骨轉移及腦轉移各1例；其余1例為多發臟器轉移。

2.3影響患者發生胸腔內-區域復發和遠處臟器轉移的Logistic多因素回歸分析 pN分期為影響胸腔內-區域復發的獨立危險因素(P=0.001)；CT顯示小淋巴結和pTNM分期為影響遠處臟器轉移的獨立危險因素(P=0.042、0.000)，見表3。進一步分析顯示pN0期和pN1期患者1、3、5年胸腔內-區域復發率分別為8.5%、22.8%、28.8%和26.9%、49.5%、60.7%，差異有統計學意義(χ2=20.490，P=0.000)，見圖1；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者1、3、5年遠處臟器轉移率分別為5.3%、5.3%、5.3%，1.3%、10.7%、16.2%和14.1%、36.8%、54.1%。差異有統計學意義(χ2=27.118，P=0.000)，見圖2。

表3 影響患者發生胸腔內-區域復發和遠處臟器轉移的多因素Logistic回歸分析結果

圖1 pN分期對患者胸腔內-區域復發影響的曲線

圖2 pTNM分期對患者遠處轉移影響的曲線

2.4術后并發癥情況 167例患者術后30 d內出現并發癥者為18例(10.8%)，其中11例為肺部感染，吻合口瘺3例，心肌梗死2例，氣胸1例，另1例為切口感染。術后30 d內因術后并發癥導致的死亡人數3例(1.8%)，導致患者死亡的并發癥為心肌梗死合并心力衰竭1例，術后肺部感染2例。

3 討 論

食管癌為我國多發惡性腫瘤之一，其發病亦與患者的年齡有關〔2〕，研究認為食管癌的中位年齡診斷為68歲，每年約有41%的新病例發生在年齡≥75歲的人群中〔3〕。目前，手術仍是食管癌患者的主要治療方式，高齡也不是手術禁忌證〔4，5〕，盡管老年人口的流行率增加，現有的試驗也證明了新輔助化(放)療的明顯優勢，然而，這些食管癌的主要試驗主要包括年輕患者。

高齡對食管切除術結果的影響目前存在爭議，但年齡在既往的研究中被認為是影響食管癌手術患者預后的一項指標，可能是由于老年患者存在一些并發癥，如心腦血管疾病、慢性肺病等，使得術后并發癥風險及死亡率增加〔6〕。Lester等〔5〕評估了2007～2013年在美國接受三聯治療的571例食管癌患者，其中225例(35%)在診斷時≥65歲，結果顯示老年患者的術后心肺毒性風險較高，90 d術后死亡率高于年輕患者(<65歲)，且心臟毒性與年齡呈線性相關，每增加一個十年，相對風險增加61%，雖然無病生存率相似，但在較老的隊列中，OS顯著縮短。國家癌癥數據庫分析比較了接受三聯療法治療的年輕患者和年齡較大患者的結果，發現年齡增長和Charlson并發癥評分與生存率降低相關〔7〕。另有一項大型回顧性隊列研究〔8〕評估27 957例≥65歲的食管癌患者切除結果，證實了手術死亡率隨著年齡的增長而顯著增加，從65～69歲組的8.8%增加到70～79歲組的13.4%，>80歲組中有9.9%。本組研究結果顯示術后并發癥發生率為10.8%，死亡率為1.8%。雖然，老年食管癌患者有著較高的術后并發癥，但此數據可能會隨著食管微創手術(MIE)的開展漸漸減低，目前有許多臨床研究證實了其有效性極低的并發癥發生率〔9～11〕。Zhang等〔12〕回顧性分析了229例食管癌患者手術情況，其中66例接受MIE，163例接受開放性食管切除術，結果顯示MIE和開放入路兩組患者的術后90 d死亡率為0.0%vs 0.5%(P=0.20)、ICU住院天數為3 d vs 4 d(P=0.40)、并發癥總發生率為37.9% vs 41.7%(P>0.05)、2年OS率為72.8% vs 69.4%(P=0.235)，證明了MIE在不影響治療結果的情況下可減少了并發癥的發生。Cummings等〔13〕同樣認為內鏡治療是老年人早期食道癌的合理方法。

我國以食管鱗狀細胞癌多見，研究認為鱗狀細胞癌在非工業化國家更常見，重要的危險因素包括吸煙、飲酒和賁門失弛緩癥等〔14，15〕。Freedman等〔14〕使用針對潛在混雜因素調整的Cox模型，前瞻性地調查了474 606名美國參與者中酒精和煙草與食管癌之間的關聯，在1995/1996年和2000年之間，發生了97例食管鱗癌事件，205例食管腺癌，與非吸煙者相比，吸煙者患食管鱗癌的風險明顯增加(HR=9.27，95%CI：4.04～21.29)，吸煙導致食管鱗癌的人群歸因風險為77%(95%CI：0.55～0.89)。Xu等〔16〕對我國青島2005年、2010年和2015年吸煙引起的癌癥死亡率進行了相關報道，研究結果顯示2005年，吸煙歸因死亡率最常見的惡性腫瘤中食管癌占第三位，在2010年和2015年觀察到類似的模式，由于吸煙引起的食道癌死亡比例從2005年的32.08%增加到2010年的30.67%和2015年的35.14%。本研究顯示吸煙為影響患者OS的獨立性指標。

目前僅針對老年性食管癌術后失敗模式的文章并不多見，本研究中老年食管癌術后患者的主要治療失敗模式與多數食管癌術后患者復發模式相同〔17～19〕，亦為胸腔內區域失敗或(和)遠處臟器轉移，其中胸腔內-區域復發51例(30.5%)，中位復發時間為15.0個月；遠處臟器轉移29例(17.4%)，中位遠處轉移時間為22.1個月，這與既往研究的結果顯示的失敗率及失敗時間亦相似〔20～24〕。既往研究〔19，24，25〕認為T分期與食管癌術后患者的局部區域復發密切相關，本研究的單因素分析顯示患者T分期同樣影響患者的胸腔內-區域復發，但并不為獨立性預后影響因素，考慮與本組患者中T4分期患者僅15例有關，病例數較少可能會在一定程度上影響統計結果。陳鋼等〔26〕回顧性分析196例接受Ivor-Lewis手術及胸腹二野淋巴結清掃治療的胸中段食管鱗癌患者的臨床資料，并Logistic回歸分析判定術后3年內腫瘤復發的危險因素，結果顯示T3期和N1狀態是術后腫瘤復發的危險因素。朱自江等〔27〕對533例食管癌術后患者進行分析，結果顯示淋巴結轉移是影響食管癌患者復發、轉移和生存時間的關鍵因素之一。彭凱明等〔28〕則認為即使是T1期食管癌術后，淋巴結轉移也是治療失敗的獨立性預后指標之一。食管癌分期決定了食管癌患者的預后，這已經得到了臨床醫師的認可，我們的研究顯示TNM分期為預測患者出現遠處臟器轉移的獨立性危險因素，研究顯示食管癌術后患者分期越晚則預后越差，劉尚國等〔29〕對102例食管癌術后患者的早期復發轉移因素進行了分析，結果顯示淋巴結轉移為主要的術后早期復發方式，TNM分期為術后早期復發轉移的獨立影響因素。宋振焱等〔30〕評估256例Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌根治性切除術后的失敗模式及術后放化療的有效性，結果顯示腫瘤分化程度、臨床分期、陽性淋巴結與術后復發轉移相關。

綜上，年齡并非食管癌患者手術治療禁忌證，吸煙史和pTNM分期為影響患者預后的獨立性因素；胸腔內-區域復發或和遠處轉移仍為老年食管癌術后的主要失敗模式，而pN和pTNM分期分別為影響患者出現胸腔內-區域復發和遠處轉移的獨立性危險因素；臨床上需要進一步探討老年食管癌術后患者的有效治療手段。