金黃色葡萄球菌應用阿莫西林治療的藥物動力學分析

楊青青，陸 強*

（江蘇省蘇北人民醫院藥學部，江蘇 揚州 225001）

阿莫西林是一種廣譜抗生素，屬于青霉素類。金黃色葡萄球菌作為第三大微生物致病菌，是革蘭氏陽性菌的代表，常通過消化系統致病[1]。通過阿莫西林對金黃色葡萄球菌的藥物動力學分析，為臨床用藥提供依據，從而減少阿莫西林的耐藥性，增強其療效[2]。體外分析藥物動力學常用PD-PK模型，其可以評價藥物在臨床的療效。PK（藥代動力學）分析在機體內藥物代謝的速度和時間、代謝后的濃度，PD（藥效動力學）分析藥物對細菌發揮作用的過程。本研究應用體外PD-PK模型分析阿莫西林的藥物動力學，具體研究如下：

1 材料與方法

1.1 藥物及試劑

（1）阿莫西林（130409-200208，86.2%，中國藥品生物制品檢定所）（2）磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、三氯乙酸、甲醛、乙腈、乙醚、普通營養瓊脂、MH肉湯、氯化鈉（均為國產）。

1.2 菌種

金黃色葡萄球菌（CMCC26003）。

1.3 體外藥效試驗

設置阿莫西林的階段濃度后將金黃色葡萄球菌等量放入，測定最低殺菌濃度和最低抑菌濃度。

1.4 細菌計數

菌液用無菌生理鹽水稀釋后，取0.1 ml稀釋后菌液放于瓊脂板上，且每種濃度放3塊，溫度37℃放置整夜。第二天計數后取平均值。

1.5 建立體外PK-PD模型并試驗

（1）300 ml的MH肉湯在密度容器中，通過泵入和泵出兩個相同速率的蠕動泵調節血藥濃度并持續攪拌。（2）根據所設置的藥物服用途徑對應其消除半衰期計算1 ml肉湯的濃度，從而得出流速。（3）在37℃的培養箱中重復進行3次在不同藥物初始濃度下不同藥物消除半衰期的試驗。

1.6 處理數據

應用MCPKP藥物代謝動力學分析軟件處理所得到的藥物動力學的數據，樣品點與其相鄰樣品點所圍成的面積等于在殺菌動力學中的曲線面積。

2 結 果

2.1 體外藥效試驗結果

阿莫西林可有效抑制金黃色葡萄球菌。測定最低抑菌濃度為0.2 μg/ml，最低殺菌濃度為0.8 μg/ml。

2.2 體外PD/PK模型試驗

（1）體外PD/PK模型在試驗期間，恒溫并保持穩定流速。（2）蠕動泵的頻率與肉湯的流速二者線性關系良好，線性方程為：流速( ml/min)=0.0619x頻率(r/min)+0.05256。

2.3 體外PD/PK模型的藥效學、藥動學以及參數

（1）當阿莫西林濃度大于最低抑菌濃度時，初始濃度增加或減少不會影響殺菌效果。且一般認為藥物濃度大于最低抑菌濃度，是對時間依賴性藥物進行有效分析指標。（2）藥物濃度大于最低抑菌濃度且半衰期為2 h時7.42 h后殺菌效果最佳；半衰期為5.5時11.74 h后殺菌效果最優。

3 討 論

金黃色葡萄球菌可導致皮膚和呼吸系統疾病，在臨床十分常見。阿莫西林在臨床應用時需借助最低殺菌濃度和最低抑菌濃度來輔助用藥[3]。傳統方法無法控制持續變化的藥物濃度、無法衡量感染的時間，具有多重不穩定因素，體外PD-PK模型可以監測這些數據，探討藥量與藥效之間的關系。因此本次研究采取體外PD-PK模型分析藥物動力學。分析結果可知，當藥物濃度大于最低抑菌濃度時，抗菌效果不再與藥物濃度成正比，證實其為時間依賴性藥物。具體的抗菌效果與最低抑菌濃度MIC有關。經證實時間依賴性藥物的血藥濃度達到最低抑菌濃度的4倍至5倍時，可達到最佳的抑菌效果。應用時間依賴性藥物時，不應一味加大劑量，不能實現抗菌效果最大化的同時，也增大了耐藥性的風險。且時間依賴性藥物的抗菌效果與血藥濃度高于MIC的時間有關，時間超過臨界值，便可發揮較好的抗菌效果。然而具體應用時，臨界時間的確定受到感染情況、機體機能和藥物的性質多方面的影響，故因根據以上因素的具體情況用藥。

綜上所述，藥物濃度與抗菌效果不成正相關，可以確定的是阿莫西林在抗金黃色葡萄球菌過程中，阿莫西林的血藥濃度高于最低抑菌濃度的4至5倍，且血藥濃度高于最低抑菌濃度的時間高出臨界值，就可以發揮較好的抑菌效果。在今后的臨床用藥中應注意此藥的應用，減少耐藥性。