奧沙利鉑聯合雷替曲塞致中性粒細胞減少伴肝功能異常的病例1例分析

王瑩

(貴航貴陽醫院藥劑科，貴州 貴陽 550009)

奧沙利鉑(oxaliplantin,OXA)是第三代鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑、卡鉑相比，具有水溶性高、毒副作用低，療效可靠，與順鉑、卡鉑無交叉耐藥的特點[1]。在臨床上廣泛用于大腸癌、胃癌和胰腺癌的治療[2-5]。雷替曲塞(raltitrexed,RTX)是新一代的胸苷酸合成酶抑制劑，與氟尿嘧啶相比，能更為特異地與胸苷酸合成酶結合，導致DNA斷裂及細胞凋亡，同時還可長期停留在細胞內并發揮細胞毒作用，抑制腫瘤細胞DNA的合成[6-8]。兩藥的不良反應有不良反應有胃腸道反應(主要表現為惡心、嘔吐和腹瀉)、骨髓抑制反應、藥物熱、過敏反應、肝損傷及神經毒性反應[9-13]。本資料旨在通過對臨床發現的1例OXA聯合RTX致中性粒細胞減少伴肝功能異常病例的介紹及分析，加強臨床醫師與臨床藥師對該藥不良反應的認識。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者女，54歲，無藥物、食物過敏史。3月前患者確診為右半結腸低分化腺癌，給予右半結腸癌根治術。術后按療程給予注射用奧沙利鉑130 mg/m2聯合雷替曲塞3 mg/m2化療已3次，出院查肝功及血常規均正常。本次入院擬行第4次化療，入院查白細胞4.4×109/L，中性粒細胞1.41×109/L；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)259 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)：158 U/L；余未見異常。

1.2方法 故予注射用還原型谷胱甘肽1 200 mg qd ivgtt保肝，注射用泮托拉唑40 mg qd ivgtt靜滴抑酸護胃，重組人粒細胞刺激因子注射液150 μg qd ivgtt促白細胞生長，注射用哌拉西林他唑巴坦3.375 g q8h ivgtt預防感染。醫師咨詢臨床藥師患者肝功能異常可能原因及是否調整化療藥物劑量。臨床藥師查閱患者醫囑并進一步了解病情后回復醫師繼續保肝、促粒細胞生長，停用抗菌藥物，不需調整化療藥物用量，醫師表示采納。入院第4天，復查血常規白細胞6.4×109/L，中性粒細胞3.78×109/L，肝功未復查。入院第6天經評估后予注射用奧沙利鉑130 mg/m2聯合雷替曲塞3 mg/m2靜滴化療，注射地塞米松注射液5 mg ivgtt及昂丹司瓊注射液8 mg tid ivgtt化療前中后止吐。入院第7天，復查血常規提示白細胞：7.6×109/L，中性粒細胞3.86×109/L；肝功能提示丙氨酸氨基轉移酶301 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶：185 U/L。入院第8天，患者經治療后中性粒細胞升高至3.82×109/L，完成第4次化療，自動出院。

2 結果

患者入院時查血常規及肝功能提示中性粒細胞絕對計數(absolute neutrophli count, ANC)減少及肝功能異常。經還原型谷胱甘肽保肝、重組人粒細胞刺激因子促粒細胞生長等治療后，順利完成第4次化療自動出院。

3 討 論

結合患者具體情況，考慮ANC減少可能原因如下：(1)化療藥物導致的骨髓抑制引起[11,14,15]，主要表現為白細胞首先出現降低，然后為血小板和血紅蛋白，該患者ANC減少，血紅蛋白正常，因此考慮患者目前ANC減少為OXA所致。(2)免疫性全血細胞減少[11,16]，由于患者紅細胞、血小板未減少，故不考慮。中性粒細胞是人體固有免疫中主要的免疫細胞，是抵抗病原微生物的第一道防線[17]。中性粒細胞減少癥(外周血ANC<2.0×109/L)是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學毒性，嚴重缺乏者將導致危及生命的感染和敗血癥[18]。其中根據中性粒細胞減少程度可分為輕度(ANC>2.0×109/L)、中度(ANC為0.5×109/L～1.0×109/L)、重度(ANC<0.5×109/L)[19]。在使用OXA30 min內應加強監護患者體溫、過敏反應及感覺異常，期間需注意監測患者血常規、肝功。在輸液開始的30 min內應加強監護患者體溫、過敏反應及感覺異常等。若患者出現口腔溫度>38.3 ℃(腋溫>38.1 ℃)或2 h內連續2次測量口腔溫度>38 ℃(腋溫>37.8 ℃)且ANC<0.5×109/L，或預計會<0.5×109/L，則可考慮患者存在發熱性中性粒細胞減少(febrile neutrophli, FN)，一旦出現FN等嚴重不良反應，應立即停藥，使用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-simulating factor, G-CSF)進行治療。對于非血液惡性腫瘤患者，如果出現嚴重的中性粒細胞缺乏(ANC<0.1×109/L)或預計中性粒細胞缺乏持續>7 d，則可以使用抗生素進行預防[19]，具體方案可參考中國FN患者抗菌藥物臨床應用指南[20]。該患者白細胞正常，中性粒細胞1.41×109/L為輕度中性粒細胞減少，可予重組人粒細胞集落刺激因子5 μg/Kg(根據機構規定的體重限制，取整至最接近藥瓶規格)，皮下或靜滴，1次/d，直至中性粒細胞回升至2.0×109/L以上[19,21]。由于患者不滿足中性粒細胞<0.1×109/L或預計中性粒細胞缺乏持續>7d，故不建議預防性使用抗生素[19,20]。

OXA及RTX常見的不良反應之一就是肝功能異常，常表現為ALT、AST水平升高，可能與氧化應激、活性氧產生過多、細胞內還原型谷胱甘肽(reduced glutathion, GSH)消耗等相關[12,22,23]。其代謝產生的烷化結合物作用于DNA形成鏈內交聯，干擾了肝細胞的代謝，抑制了肝細胞內某些酶的活性，從而造成肝臟的損傷，還可能與藥物在體內的蓄積有關[12,23-25]。根據1989年CIOMS確立的標準[27]，對于間歇性靜脈使用的細胞毒性化療藥物導致肝損傷，急性期建議使用1～2種解毒護肝藥物+抗炎護肝藥物治療，待血清生化指標穩定或好轉，可改為抗炎護肝藥+必須磷脂類藥物等治療。該患者為輕度的肝細胞型DILI，治療上可予GSH1 500 mg-2 000 mg qd ivgtt連續4周[27-29]。因OXA主要經腎臟排泄，嚴重肝功能異常時，亦無須減量[27]，不調整其劑量。臨床藥師在本案例中，積極參與粒細胞減少、保肝及化療藥物劑量調整方面治療方案的制定，積極與醫師溝通，給出合理建議，在新型醫生、護士、藥師三方合作的醫療模式中起到了積極作用。