不同相關線索下海洛因成癮者的反應差異及反應抑制特征：來自ERP的證據*

(廣州大學教育學院心理系; 廣州大學心理與腦科學研究中心, 廣州 510006)

1 前言

相關線索是指與藥物使用同時存在的環境刺激, 包括用藥工具、動作、人物及當事人的心境, 它們通過條件作用, 成為藥物相關線索。個體成癮后,一旦出現相關線索, 就會引發條件反射, 產生相關線索反應, 包括習慣性用藥行為和渴求感(Yalachkov, Kaiser, & Naumer, 2010; 曾紅, 蘇得權,姜醒, 陳騏, 葉浩生, 2015)。在相關線索下, 用藥行為趨向自動化, 可以在很少的注意力、目的或認知努力的情況下進行, 構成一種自動化性質的“習慣”性行為反應傾向(Zeng et al., 2018)。如果藥物不可獲得, 則這種行為反應傾向會轉化為心理渴求感,并表現出強迫性的用藥行為傾向(王鵬飛, 嚴瑞婷,苗心, 曾紅, 2019)。這兩種相關線索反應形式均表現出沖動性的特征。習慣性用藥行為反映出典型的動作沖動, 而心理渴求驅使下的強迫性用藥行為則既有無法控制動作的動作沖動, 又包含了不能控制對目標渴求的等待沖動。這些不同的沖動性形成成癮者的典型特征(Houben & Wiers, 2009)。

沖動性的特征之一是自發的、無意識的行為習慣(動作沖動), 在物質成癮過程中起著重要作用(Everitt& Robbins, 2016; Jentsch et al., 2014; Pattij & de Vries,2013)。反應抑制受損是動作沖動產生的重要原因,也是沖動性的表現(Bickel, Jarmolowicz, Mueller,Gatchalian, & McClure, 2012; Perry & Carroll, 2008)。反應抑制差的人會表現出無法控制自己的優勢反應,而表現出動作沖動性特征(MacKillop et al., 2016)。海洛因成癮者的反應抑制能力存在缺陷, 造成成癮個體難以抑制相關線索下的海洛因尋求和使用行為(Field & Cox, 2008; Franken, 2003; Robinson &Berridge, 1993)。

持續的藥物使用使成癮物質與相關線索不斷匹配, 在條件作用下, 造成只要出現相關線索, 個體就會產生習慣性的藥物尋求或使用行為傾向。這種傾向由相關線索刺激引發, 自動化呈現, 個體難以控制。在成癮物質可獲得的情況下, 表現為相關線索下無意識地、不加思考地直接使用成癮物質,反映出低水平的反應抑制特征(王鵬飛 等, 2019)。這表現為成癮者在 Stop-Signal任務上普遍呈現更差的停止沖動(Ersche et al., 2013), 也稱反應抑制不足, 表現為高沖動性行為。這可能是至上而下的控制機能無法控制經由條件反射形成的動作反應,不能及時有效地制止已經啟動的行為的結果。

相關線索下, 當藥物不可即時獲得時, 相關線索引發的習慣性行為傾向無法得到表達, 會轉化為對藥物的強烈心理渴求, 自動化的行為傾向轉化為具有目標的沖動行為, 無法克制, 呈現強迫性特征：即使面對嚴重的負性后果, 個體仍會繼續用藥(Dalley et al., 2007)。動物研究顯示, 高沖動的大鼠即使在電擊的懲罰下, 仍然持續地尋求和使用可卡因(Pelloux, Everitt, & Dickinson, 2007), 表現出顯著的強迫性藥物攝入行為。這類強迫性與沖動性具有相同的性質, 無法控制自身的行為(Robbins,Gillan, Smith, de Wit, & Ersche, 2012)。

習慣性和強迫性用藥行為出現在相關線索反應的不同階段。早期, 呈現條件反射性質的習慣性反應傾向, 成癮個體直接用藥, 表現為典型的動作沖動性, 這種反應有可能是下意識地進行。當外界環境無法滿足這種下意識的行為表達時, 則轉化為主觀性很強的、意識范疇內的渴求感, 并進一步導致強迫性用藥行為, 表現出典型的等待沖動特征。兩個階段中, 成癮者均表現出強烈的沖動性, 或者說成癮者的自我控制能力均不足以抑制該階段由于條件作用造成的藥物使用沖動。不過, 這兩種沖動由于其出現的時間不同, 可能存在不同的生理基礎, 現在對此還不十分清楚。

觀察行為或與之有關的刺激會增加一個人做出這些行為的可能性(Boy, Husain, Singh, & Sumner,2010)。Wagner, Cin, Sargent, Kelley 和 Heatherton(2011)的研究發現：與吸煙行為相關的線索能激活成癮者大腦中相應的動作表達, 在客觀條件許可的情況下, 轉化為自動化的吸煙行為。這種激活可以通過觀察使用藥物的動作, 激發動作觀察網絡并內在地模仿(Yalachkov & Naumer, 2011)。由此表明,與動作(刺激)有關的相關線索可能比其他相關線索更易激發成癮者的相關線索的動作反應, 即習慣性藥物使用。不過, 與動作有關的線索是否對線索下的習慣性行為反應有更強的促進作用, 目前還不確定。本研究中把相關線索分為與動作有關和無直接關系兩類, 嘗試確定是否與用藥動作相關的線索可以更直接地促進用藥(復吸)行為的形成。Zeng等(2018)采用fMRI, 發現與用藥動作相關的線索能激發成癮者在感覺動作腦區更強烈的反應, 但基于影像的研究無法從時間上區別是否相關線索下的腦區激活是由于動作線索中的動作屬性(與動作相關的腦區激活)造成的還是由于與藥物相關的屬性(與用藥效應相關的腦區)造成的, 或者兩者兼而有之。ERP技術以其更精確地分辨時間的特點而使探索不同反應的時間順序成為可能。

雙選擇 Oddball范式的 ERP研究顯示, 額?中央區的N2成分和中央?頂區的P3成分是與反應抑制控制過程密切相關的兩個 ERP成分(Yuan, He,Zhang, Chen, & Li, 2008)。N2成分被認為是反應抑制的早期階段(潛伏期一般為200～300 ms), 主要與沖突監測和沖動控制有關, N2波幅越大, 代表沖突覺察即控制沖動性的能力越強(Dong, Yang, Hu, &Jiang, 2009; 趙侖, 2010); P3成分(潛伏期一般在300 ms左右)則是反應抑制加工過程的直接指標,被廣泛認為與后期的反應決策和抑制控制過程相關, 其波幅的變化可能反映了參與者成功抑制反應沖動時的認知努力程度(Dong, Lu, Zhou, & Zhao,2010; 趙侖, 2010)：抑制過程越強烈(意味著引發的自動化用藥行為傾向或心理渴求越強烈), P3波幅就越大(Donkers & van Boxtel, 2004; Nieuwenhuis,Aston-Jones, & Cohen, 2005; Yuan et al., 2008), 但更大的P3波幅可能與抑制控制受損有關(Dong et al.,2009)。這兩個心理過程也是抑制過程中的基本能力(Dong et al., 2010)。

一項使用雙選擇Oddball任務的ERP研究發現,在相關線索下, 海洛因成癮者的 N2波幅與健康對照組被試相比更小(Su et al., 2017)。海洛因成癮者在Go/Nogo任務中, Nogo刺激和Go刺激所誘發的P3潛伏期與健康對照組被試相比更長(Yang et al.,2015), 表明海洛因成癮者的反應抑制受損, 且表現在沖動抑制過程中的沖突監控階段和抑制加工階段。

與Go/Nogo范式要求被試抑制對小概率Nogo刺激的反應不同, 雙選擇 Oddball范式要求被試盡快且準確地對大概率 Go刺激(標準刺激)與小概率Nogo刺激(偏差刺激)做兩類不同的按鍵反應, 彌補了 Go/Nogo任務中反應相關過程污染抑制相關過程的不足(辛勇, 李紅, 袁加錦, 2010; 袁加錦, 徐萌萌, 楊潔敏, 李紅, 2017)。由于標準刺激的呈現概率遠大于偏差刺激, 實驗中被試對標準刺激的反應頻率遠高于對偏差刺激的反應頻率。因此, 個體對標準刺激的反應成為優勢反應。當偏差刺激呈現時, 被試需抑制對標準刺激的優勢反應, 從而確保對偏差刺激做出正確的行為反應(辛勇 等, 2010)。標準刺激和偏差刺激在行為和腦電層面上的差異被作為純粹的抑制效應指標(Yuan et al., 2008; 辛勇 等, 2010)。綜上, 通過操縱偏差刺激的線索并記錄各偏差條件與標準條件誘發的腦活動, 便可考察不同的線索對反應抑制/沖動性的影響。雙選擇Oddball范式可應用于物質成癮者行為沖動性的檢測與干預研究(袁加錦 等, 2017)。

本研究采用ERP雙選擇Oddball范式, 考察不同相關線索下, 海洛因成癮者的行為反應以及與此相關的腦電特征, 了解處于戒斷期的成癮者在不同相關線索下呈現的沖動性特征及其腦電基礎。由于成癮者在藥物相關線索下會產生自動化的習慣性用藥行為傾向反應, 是一種基于條件反射性質的無意識反應; 在藥物不可獲得的情況下, 成癮者緊接著會產生心理渴求, 如無法自我控制, 則產生強迫性的“目標?導向”行為傾向, 因此, 我們假設：(1)代表早期反應的腦電成分N2波幅會呈現降低的狀況,作為這種無意識反應的生理指標之一; 代表相對后期出現行為的P3波幅則會升高。(2)與用藥工具線索相比, 用藥動作線索會造成成癮者更強的反應,表現為N2波幅更低、P3波幅更高。

2 研究方法

2.1 被試

成癮組被試是來自廣東省某自愿戒毒所的 20名海洛因男性成癮者(年齡：39.84 ± 3.45歲), 入組標準：(1)年齡18～45歲; (2)沒有嚴重的頭部損傷和神經系統疾病, 沒有服用有可能影響神經系統的藥物; (3)符合 DSM-V藥物成癮的診斷標準; (4)距末次用藥時間至少1個月以上; (5)小學及以上教育程度。健康對照組為 20名健康男性(年齡：42.46 ±15.35歲), 均為社會招募人員, 沒有使用成癮性藥物的經歷, 無精神疾病和神經系統疾病病史, 年齡、性別和受教育時間與成癮組相匹配。

2.2 實驗材料及程序

2.2.1 材料

在雙選擇 Oddball范式中, 實驗材料分為標準刺激和偏差刺激(比例為 70% vs.30%)兩類, 包括兩種條件：(1)工具條件, “杯子”圖片為標準刺激,用藥工具和對照工具線索為偏差刺激; (2)動作條件,“喝水”圖片為標準刺激, 用藥動作和對照動線索作為偏差刺激。

偏差刺激圖片包括兩大類：一類為藥物相關線索圖片, 這類圖片又分成 2種：用藥工具圖片, 包括針筒、各類海洛因吸食工具; 用藥動作圖片, 圖片呈現他人手持用藥工具吸食或注射海洛因的情景。另一類為對照線索圖片, 該類圖片也分成2種,分別與藥物相關線索圖片對應的日常生活工具圖片和使用這些日常生活工具完成作用于身體的動作圖片。所有藥物相關圖片和對照圖片在大小、質地以及呈現的圖片布局上都盡可能相同。同時, 用藥動作圖片和對照動作圖片在動作上盡量保持相似, 如都是使用某類工具作用于身體, 以減少眼動和注視范圍不同而造成的腦激活偏差。

各類藥物相關圖片來源：首先收集藥物相關線索圖片50張, 經篩選之后, 分成兩類：用藥工具圖片, 包含藥物和使用藥物的工具, 不能出現人物和動作; 用藥動作圖片包含藥物、工具和用藥動作。圖片處理后, 請戒毒康復機構的海洛因戒毒人員評價線索圖片誘發心理渴求的程度, 評價者30人, 年齡 39.27 ± 5.37 歲, 教育程度為 10 ± 2.42 年, 藥物依賴時間為11 ± 5.68年, 戒斷時間為19.3 ± 15個月, 他們對每一張圖片誘發的心理渴求程度進行0～7級評分。刪除1個無效數據, 共得到29名海洛因成癮者的評價數據。刪除不能誘發心理渴求的圖片和3個標準差之外的圖片, 獲得用藥工具圖片、用藥動作圖片各16張。單因素方差分析顯示, 線索類型的渴求度主效應顯著,F(1, 30) = 49,p< 0.001。

2.2.2 程序

2 (被試類型：海洛因成癮組、健康對照組) × 2(線索屬性：工具線索、動作線索) × 2 (線索類型：藥物線索、對照線索)三因素混合設計, 因變量為行為數據(反應時、正確率)和ERP數據(N2、P3的平均波幅和潛伏期)。正式實驗共有2個Block, 分別為工具條件和動作條件, 每個Block包含300個試次(trial)。工具和動作條件的順序在被試間平衡, 隨機選取一半被試先完成工具條件任務, 另一半被試則先完成動作條件任務。被試在進入實驗室后, 主試向被試講解實驗目的、要求、注意事項等, 并為被試戴好電極帽, 坐在距離顯示器80 cm的椅子上并注視屏幕中央。正式實驗時, 首先在屏幕中央呈現一個 1000 ms的“+”注視點; 緊接著隨機呈現標準刺激或偏差刺激, 刺激在按鍵后消失, 呈現時間上限為1200 ms; 最后再呈現1000 ms的黑屏。在呈現刺激時, 要求被試認真觀看刺激并又快又準地進行分類按鍵反應：當被試看到標準刺激時按“F”鍵, 看到偏差刺激時按“J”鍵。每個Block結束后呈現反應的正確率和反應時反饋, 休息 5 min, 接著進行下一個Block直到結束。實驗流程見圖1。

2.3 實驗過程

在廣東省某戒毒康復機構, 通過口頭和書面廣告招募參與實驗的成癮組被試, 然后對報名者進行篩選, 符合要求者參與實驗。在社會招募健康對照組被試。所有參與實驗者均簽署知情同意書, 并得到120元報酬。

海洛因成癮組被試在參加實驗的前一個月沒有使用毒品, 前一天不能喝酒。實驗當天進行尿檢測試。心理學專業主試一對一指導每一位被試填寫知情同意書, 成癮組被試還需完成成癮行為個案調查表, 焦慮自評量表, 并進行心理渴求的口頭報告,同時測試心跳、呼吸、血壓、皮電、皮溫, 對其藥物渴求狀態進行評估。實驗結束后, 對成癮組被試再重測上述指標和報告心理渴求狀態, 并進行結構式訪談, 幫助被試降低可能由實驗引發的負面情緒。

2.4 ERP數據記錄與分析

采用 BP ERP記錄與分析系統, 按國際 10-20系統擴展的64導電極帽記錄EEG。腦電記錄時各電極參考于左側乳突, 離線分析時通過對TP8的再參考, 實現以左側乳突和TP8的平均值為參考。前額中央接地。垂直眼電(VEOG)電極分別安放在左眼的上下1.5 cm處。水平眼電(HEOG)電極分別置于左右眼外眥。記錄采用的濾波寬帶為0.01～250 Hz,采樣頻率為500 Hz/導, 頭皮阻抗< 5 k?。

實驗完成后對數據進行離線分析, 分析時程為800 ms, 以刺激界面出現前的100 ms作為基線。對各線索偏差刺激及標準刺激誘發的 ERP分別進行疊加平均。波幅大于± 100 μV的trial被視為偽跡剔除, 最后采用16 Hz低通濾波處理。參考已有研究并綜合本研究目的, 主要分析與反應抑制控制相關的 N2 (200～300 ms)和 P3 (350～550 ms)成分, 并選擇以下12個電極位置記錄的ERP波形用于統計分析：F3、Fz、F4、C3、Cz、C4、CP3、CPz、CP4、P3、Pz、P4。腦電數據分析中我們剔除了波幅大于± 100 μV的被試4人(其中成癮組1人, 健康對照組3人), 最后納入數據分析的被試為36名。

2.5 統計

統計分析采用 SPSS Statistics 22.0。首先通過平均波幅分析在200～300 ms及350～550 ms兩窗口檢驗抑制控制效應。分析因素為刺激類型(標準刺激、偏差刺激)與電極點(12個電極點)。在抑制控制效應顯著的基礎上, 通過測量各線索下 N2、P3的平均波幅和潛伏期, 進一步分析被試類型、線索屬性及線索類型對反應抑制控制過程的影響。對上述各成分的波幅和潛伏期進行四因素方差分析, 其中被試類型(海洛因成癮組、健康對照組)為被試間變量, 線索屬性(工具線索、動作線索)、線索類型(藥物線索、對照線索)和電極點(12個電極點)為被試內變量。方差分析的結果采用Greenhouse-Geisser法校正自由度及P值。

3 結果

3.1 被試的基本信息

海洛因成癮組和健康對照組在年齡(t(34) =?0.87,p= 0.39)、受教育年限(t(34) = ?1.57,p= 0.13)和焦慮水平(t(34) = 1.89,p= 0.07)上均沒有顯著差異; 成癮組的吸煙、飲酒量顯著高于對照組,t(34) =4.93,p< 0.001,t(34) = 3.16,p= 0.003。成癮組被試首次吸毒的平均年齡約 20歲, 平均吸毒持續時間為205個月, 平均戒斷時長為37個月, 以前海洛因的使用量平均為0.56 g/天(見表1)。

圖1 實驗流程圖(以工具條件為例)

表1 被試基本信息表(N = 36)

3.2 海洛因成癮組被試在實驗前后的渴求感及生理指標

ERP實驗前后, 對成癮組被試進行了渴求感報告和各項生理指標的測試, 比較相關線索對其渴求感的誘發和個體反應情況。采用配對樣本t檢驗, 結果顯示, 所有生理指標在測試前后皆無顯著差異,口頭報告的渴求感也無差異(見表2)。

3.3 行為結果

被試對標準刺激和偏差刺激的反應正確率均超過96%, 且對標準刺激的正確率顯著高于偏差刺激,F(1, 34) = 20.46,p< 0.001,= 0.38。反應時方面, 刺激類型的主效應顯著,F(1, 34) = 55.83,p<0.001,= 0.62, 被試在偏差刺激上的反應時顯著長于標準刺激。對被試類型、線索屬性和線索類型的重復測量方差分析顯示, 線索屬性的主效應[F(1,34) = 26.97,p< 0.001,= 0.44]、線索屬性和線索類型的交互效應[F(1, 34) = 7.25,p= 0.011,=0.18]以及被試類型和線索類型的交互效應顯著[F(1, 34) = 10.17,p= 0.003,= 0.23]。成癮組在藥物線索和對照線索上的反應時均顯著長于對照組[F(1, 34) = 14.77,p= 0.001,= 0.30;F(1, 34) =5.54,p= 0.025,= 0.14]。成癮組在觀看用藥工具線索和用藥動作線索時的反應時均顯著長于對照組[F(1, 34) = 11.14,p= 0.002,= 0.25;F(1, 34) =17.70,p< 0.001,= 0.34]; 成癮組在用藥動作線索上的反應時長于用藥工具線索,F(1, 34) = 3.84,p= 0.058,= 0.10。

3.4 ERP成分與統計分析

3.4.1 抑制效應檢驗：(原始波形)

對200～300 ms區間的平均波幅進行重復測量方差分析, 發現顯著的刺激類型主效應,F(1, 34) =6.70,p= 0.014,= 0.17, 偏差刺激誘發出相比標準刺激更大的N2波幅。在350～550 ms區間發現顯著的電極點主效應[F(11, 24) = 14.40,p< 0.001,= 0.87]以及刺激類型和電極點交互效應[F(11,24) = 14.50,p< 0.001,= 0.87], 偏差刺激在中央頂區誘發的P3波幅顯著大于標準刺激。由此可知,本實驗條件下, 偏差刺激可誘發出顯著的行為抑制效應。

3.4.2 各類線索對反應抑制能力的影響(偏差?標準差異波)

N2效應：被試類型的主效應顯著,F(1, 34) =6.14,p= 0.018,= 0.15, 成癮組誘發的N2波幅比對照組顯著更小。被試類型、線索屬性和線索類型的交互效應顯著,F(1, 34) = 5.57,p= 0.024,=0.14。成癮組在觀看藥物線索和對照線索的 N2波幅均顯著小于對照組[F(1, 34) = 5.54,p= 0.025,= 0.14;F(1, 34) = 5.82,p= 0.021,= 0.15]; 成癮組在觀看藥物線索時的N2波幅與對照線索相比沒有顯著差異,F(1, 34) = 0.49,p= 0.487; 對照組在觀看藥物線索時的N2波幅大于對照線索,F(1, 34) =2.97,p= 0.094,= 0.08。與對照組相比, 成癮組在觀看用藥動作線索時的N2波幅顯著更小,F(1, 34) =8.17,p= 0.007,= 0.19; 與用藥工具線索相比,成癮組在觀看用藥動作線索時的N2波幅更小[F(1,34) = 3.56,p= 0.068,= 0.10], 而對照組在觀看用藥工具和用藥動作時的N2波幅無顯著差異。

表2 海洛因成癮組在ERP實驗前后各項生理指標及渴求感的變化狀況

成癮組在觀看用藥工具線索和對照工具線索間與用藥動作線索和對照動作線索間的N2波幅均無顯著差異; 對照組在觀看用藥動作誘發的 N2波幅顯著大于對照動作,F(1, 34) = 6.48,p= 0.016,ηp2= 0.16, 用藥工具和對照工具無顯著差異。此外,被試類型、線索屬性、線索類型和電極點四階交互效應顯著,F(11, 374) = 3.64,p= 0.014,= 0.10,成癮組在觀看用藥動作線索時額區、中央區和中央頂區誘發的N2波幅均顯著小于對照組。

對N2的潛伏期分析表現出顯著的電極點[F(11,374) = 3.26,p= 0.007,= 0.09]、線索屬性[F(1, 34) =12.36,p= 0.001,= 0.27]主效應, 以及電極點和線索屬性的交互效應[F(11, 374) = 2.97,p= 0.004,= 0.08]。成癮組在觀看藥物線索時中央頂區誘發的N2潛伏期顯著小于對照線索,F(1, 34) = 8.16,p= 0.007,= 0.19, 對照組無該顯著差異。成癮組在觀看用藥動作線索時中央頂區誘發的N2潛伏期顯著小于對照動作線索,F(1, 34) = 4.44,p= 0.043,ηp2= 0.12; 成癮組在觀看用藥工具線索時中央區和中央頂區誘發的N2潛伏期顯著小于對照工具線索[F(1, 34) = 3.64,p= 0.065,= 0.10;F(1, 34) =3.76,p= 0.061,= 0.10], 對照組無該顯著差異。

P3效應：電極點[F(11, 374) = 12.76,p< 0.001,= 0.27]、線索類型[F(1, 34) = 7.31,p= 0.011,=0.18]的主效應與電極點和線索屬性的交互效應[F(11, 374) = 6.52,p< 0.001,= 0.16]、電極點和線索類型的交互效應[F(11, 374) = 10.40,p< 0.001,= 0.23]以及被試類型、線索屬性和線索類型的交互效應顯著[F(1, 34) = 7.15,p= 0.011,= 0.17]。成癮組在觀看藥物線索和對照線索時所誘發的 P3波幅均顯著大于對照組[F(1, 34) = 8.11,p= 0.007,= 0.19;F(1, 34) = 3.62,p= 0.065,= 0.10]; 成癮組在觀看藥物線索時的 P3波幅與對照線索相比沒有顯著差異[F(1, 34) = 1.46,p= 0.236], 而對照組觀看藥物線索誘發的 P3波幅顯著小于對照線索[F(1, 34) = 6.66,p= 0.014,= 0.16]。與對照組相比, 成癮組在觀看用藥動作線索時所誘發的 P3波幅顯著更大,F(1, 34) = 13.79,p= 0.001,= 0.29;成癮組在觀看用藥動作線索時所誘發的 P3波幅顯著大于用藥工具,F(1, 34) = 4.50,p= 0.041,=0.12, 對照組無該顯著差異; 成癮組在觀看用藥工具線索時的波幅顯著小于對照工具線索,F(1, 34) =4.13,p= 0.050,= 0.11, 對照組無該顯著差異;成癮組在觀看用藥動作線索和對照動作線索間的波幅無顯著差異[F(1, 34) = 0.04,p= 0.84], 對照組在觀看用藥動作誘發的 P3波幅顯著小于對照動作[F(1, 34) = 9.73,p= 0.004,= 0.22]。電極點和線索屬性、線索類型的交互效應顯著[F(11, 374) =4.88,p= 0.002,= 0.13], 對成癮組進行簡單效應分析顯示, 成癮組在中央區、中央頂區和頂區的用藥動作線索 P3波幅顯著大于用藥工具線索; 成癮組在中央區和頂區的用藥動作線索波幅顯著大于對照組。

對P3的潛伏期分析表現出顯著的電極點[F(11,374) = 26.80,p< 0.001,= 0.44]、線索屬性[F(1,34) = 6.03,p= 0.019,= 0.15]、線索類型[F(1,34) = 11.75,p= 0.002,= 0.26]主效應, 電極點和線索屬性的交互效應[F(11, 374) = 3.33,p= 0.004,= 0.09], 以及被試類型、線索屬性和電極點的交互效應[F(11, 374) = 3.30,p= 0.004,= 0.09]。成癮組在觀看動作線索時額區和中央區誘發的潛伏期顯著長于工具線索, 成癮組在觀看工具線索和動作線索時額區誘發的潛伏期均顯著小于對照組(見圖 2)。

3.4.3 用藥工具線索和用藥動作線索與反應抑制能力的關系(線索類別：用藥工具?對照工具,用藥動作?對照動作)

N2效應的被試類型和線索類別交互效應顯著,F(1, 34) = 5.57,p= 0.024,= 0.14。成癮組在用藥動作對照動作的 N2差異波幅顯著小于對照組,F(1, 34) = 4.01,p= 0.053,= 0.11; 兩組被試在用藥工具?對照工具上的 N2差異波幅沒有顯著差異,F(1, 34) = 1.46,p= 0.235。成癮組在用藥動作?對照動作和用藥工具?對照工具上的 N2差異波幅無顯著差異,F(1, 34) = 1.17,p= 0.28; 對照組在用藥動作?對照動作的N2差異波幅顯著大于用藥工具?對照工具,F(1, 34) = 4.96,p= 0.033,= 0.13。被試類型、線索類別和電極點的交互效應顯著,F(11, 374) =3.64,p= 0.014,= 0.10。成癮組在額區和中央區誘發的用藥動作?對照動作的 N2差異波幅顯著小于對照組[F(1, 34) = 8.16,p= 0.007,= 0.19;F(1,

圖2 觀看用藥工具線索和用藥動作線索所誘發成分的組間比較(電極點：Fz, Cz, CPz, Pz)

34) = 9.82,p= 0.004,= 0.22]; 兩組被試各腦區的用藥工具?對照工具的 N2差異波幅上均無顯著差異。成癮組各腦區的用藥動作?對照動作和用藥工具?對照工具的 N2差異波幅均無顯著差異; 對照組在額區和中央區誘發的用藥動作?對照動作的N2差異波幅顯著大于用藥工具?對照工具[F(1, 34)= 7.71,p= 0.009,= 0.19;F(1, 34) = 8.50,p=0.006,= 0.20]。

P3效應的電極點主效應[F(11, 374) = 10.71,p< 0.001, ηp2= 0.24]、電極點和線索類別的交互效應[F(1, 34) = 4.88,p< 0.001,= 0.13]及被試類型和線索類別的交互效應顯著[F(1, 34) = 6.94,p=0.013,= 0.17]。成癮組在用藥動作?對照動作的P3差異波幅比對照組顯著更大[F(1, 34) = 4.04,p=0.052,= 0.11], 兩組被試在用藥工具?對照工具上的差異波幅沒有顯著差異[F(1, 34) = 0.77,p=0.387]。對三因素進行簡單效應分析顯示, 成癮組在額區和中央區誘發的用藥動作?對照動作的 P3差異波幅顯著大于對照組[F(1, 34) = 3.44,p= 0.072,= 0.10;F(1, 34) = 6.24,p= 0.018,= 0.16]; 成癮組在頂區誘發的用藥動作?對照動作的 P3差異波幅比用藥工具?對照工具顯著更大,F(1, 34) =3.81,p= 0.059,= 0.10; 對照組在額區和中央區誘發的用藥動作?對照動作的 P3差異波幅顯著大于用藥工具?對照工具[F(1, 34) = 6.58,p= 0.015,= 0.16;F(1, 34) = 8.97,p= 0.005,= 0.21 (見圖3)。

3.4.4 成癮組成癮時長、戒斷時長與藥物線索?對照線索的差異波幅的相關分析

成癮組的成癮時長與N2、P3的差異波幅均無顯著相關。戒斷時長與額區、中央區用藥動作?對照動作的N2差異波幅相關[r= 0.41,p= 0.085;r=0.46,p= 0.049]。

4 討論

本研究采用ERP雙選擇Oddball范式考察海洛因成癮者在不同藥物相關線索下的反應, 首先證明了雙選擇 Oddball范式能有效操控抑制控制效應(Yuan et al., 2008), 成癮者對藥物相關線索特別是用藥動作線索存在反應時間延遲效應。其次, 我們發現海洛因成癮者在觀看藥物相關線索時, 早期沖突監測階段和后期抑制控制階段的能力均呈現較弱的狀態, 表現出反應抑制損傷。這種反應抑制損傷在現實中的表現就是難以抑制由于條件作用形成的習慣性和強迫性動作傾向, 表現出高停止沖動 性和等待沖動性的特征。第三, 在海洛因成癮者中,相比用藥工具線索, 用藥動作線索所引發的相關線索反應更強, 反應抑制更低或停止沖動更高。

圖3 觀看用藥工具?對照工具線索和用藥動作?對照動作線索的差異波的組間比較(電極點：Fz, Cz, CPz, Pz)

(1)有研究提出, 在雙選擇 Oddball范式中, 即使偏差刺激與標準刺激的準確率相似, 兩者間的反應時代價(偏差刺激相比標準刺激的反應時延遲)增大也可作為個體反應抑制能力減弱的有效指標(袁加錦 等, 2017)。據此, 本行為結果表明成癮者在面對藥物相關線索時反應抑制能力會有所減弱, 特別是面對用藥動作線索時沖動控制的能力更弱。

(2)與對照組的非藥物使用人群相比, 海洛因成癮者在觀看藥物相關線索時所誘發的N2波幅顯著更小、P3波幅顯著更大。這與前人的研究結果部分一致(Su et al., 2017)。說明海洛因成癮者對藥物相關線索存在反應抑制缺陷, 在行為層面上表現為對藥物相關線索, 特別是對用藥動作線索存在反應時間延遲效應。

額?中央區的 N2成分是反應抑制的早期階段,主要與沖突監測和沖動控制有關(Dong et al., 2009);同時也可反映對線索的自動化注意偏向(Carretié,Hinojosa, MartínLoeches, Mercado, & Tapia, 2004),‐而注意缺陷是降低沖動控制的一個重要因素(Dong et al., 2010)。藥物相關線索會吸引海洛因成癮者的注意偏向(Franken, Stam, Hendriks, & van den Brink,2003), 這種注意偏向是誘發藥物渴求或產生習慣性覓藥行為的重要原因(Field & Cox, 2008; 王春光,袁明, 李勇輝, 隋南, 2015)。用藥早期, 由于正向激勵作用而不斷重復用藥, 成癮者的大腦形成與藥物使用有關的自動行為圖式, 使其對相關線索的注意偏向變得自動化、無意識(Tiffany, 1990), 在閾下發生, 成為前注意偏向。藥物相關線索優先獲取和維持成癮者的注意(Field, Marhe, & Franken, 2014)。同時, 由于熟悉的相關線索誘發的 N2波幅比新奇線索低(Daffner et al., 2000) (海洛因相關線索對成癮者來說是熟悉的線索刺激), 不需要投入較多的認知資源。因此, 在此階段, N2波幅降低, 顯示早期反應抑制缺陷, 對藥物相關線索反應的抑制能力降低, 即沒有覺察到藥物相關線索這一沖突, 表現為明顯的動作沖動性增強, 在藥物可獲得的情況下,習慣性的自動化用藥傾向轉變為用藥行為。

P3成分與后期抑制控制過程相關(Donkers &van Boxtel, 2004; Nieuwenhuis et al., 2005), 其波幅的變化可能反映了參與者成功抑制反應沖動時的認知努力程度(Dong et al., 2010), 而更大的P3波幅可能與沖動控制受損有關(Dong et al., 2009)：抑制過程越強烈(意味著引發的自動化用藥行為傾向或心理渴求越強烈), P3波幅就越大(Donkers & van Boxtel, 2004; Yuan et al., 2008)。本研究中, 成癮者在藥物相關線索下, 其自動化用藥傾向由于藥物的不可獲得而轉化為強烈的心理渴求, 可能發生的用藥行為從自動化轉化為“目標?導向”性質的行為傾向。同樣由于實驗背景下, 參與實驗的成癮者無法在具有強烈渴求的狀態下完成使用海洛因的“目標?導向”行為, 因此, 需要使用更多的認知資源用于抑制被激發的使用成癮物質的“目標?導向”行為,表現出強烈的P3增強現象。這種抑制“目標?導向”行為(心理渴求)的性質, 與等待沖動密切相關。在此階段, 若在用藥環境中, 海洛因成癮者通常無法控制自己的用藥渴求, 即使知道用藥帶來的負性后果, 仍然會尋求和使用藥物, 表現出典型的等待沖動特征。

影像研究顯示, 控制此階段行為的神經基礎從背外側紋狀體、運動腦區和前額葉的環路轉化為背內側紋狀體、背外側前額葉皮層的環路(Zeng et al.,2018)。背外側前額葉皮層的功能受損, 會表現出反應決策缺陷, 也會在腦電中體現為 P3波幅增大,即抑制過程強烈。由此表明, 即使海洛因成癮者通過長期的戒斷, 藥物相關線索仍會引發成癮者的反應, 這種反應分為兩個階段, 早期的自動化用藥行為傾向(在此體現為更早的 N2降低)和隨后的心理渴求(體現為P3增強)。

(3)相比對照線索, 成癮者在觀看藥物相關線索特別是用藥動作線索時, 中央頂區誘發了顯著提前的N2潛伏期。N2潛伏期代表反應沖突覺察的速度, 成癮者能較快地監測藥物相關線索這一沖突,這可能是因為經過長期戒斷, 成癮者的反應抑制能力有所恢復。此外, 用藥動作線索引發成癮組中央區、中央頂區和頂區顯著增大的P3波幅(相比用藥工具線索), 在頂區誘發的用藥動作?對照動作的P3差異波幅比用藥工具?對照工具顯著更大。

相比對照組, 用藥動作線索引發成癮組額區、中央區和中央頂區的 N2波幅顯著更小, 且在額區和中央區誘發的用藥動作?對照動作的 N2差異波幅顯著小于對照組。說明成癮者出現了作為早期反應的動作沖動。另外, 成癮組在中央區和頂區的用藥動作線索誘發的 P3波幅顯著更大, 在額區和中央區誘發的用藥動作?對照動作的 P3差異波幅比對照組更大。這表明用藥動作線索引發的前注意偏向更為明顯, 反應更為強烈, 沖動控制能力更弱,從而導致抑制控制過程更強烈。損傷的抑制控制功能不足以抑制成癮后相關線索下的早期的習慣性和隨后的強迫性的用藥傾向, 會顯示強烈的沖動性特征, 并導致用藥行為。這與 Wagner等人(2011)觀察到抽煙者在抽煙動作的視頻材料刺激下, 額下回、前運動皮層、頂上小葉和頂內溝前端等動作表征腦區自動激活是相一致的, 和我們關于藥物相關線索反應的影像研究結果也是一致的：用藥動作線索會更多地激活頂葉, 包括頂上小葉、頂下小葉以及中央后回, 而這些腦區均屬于高、低級感覺區或運動區, 是負責運動、動作輸出的腦區(Zeng et al.,2018)。導致相關線索下, 成癮者直接輸出用藥動作反應。

用藥工具線索和用藥動作線索反應的比較顯示, 成癮者對用藥動作線索存在反應時間延遲效應,且用藥動作線索誘發的N2波幅小于用藥工具線索,P3波幅顯著大于用藥工具線索。用藥動作和技能是在用藥過程中, 經過長期、反復練習, 通過聯結學習形成的, 是一種高度自動化的習慣性行為(Tiffany,1990)。用藥動作本身可以成為一個更為直接的相關線索, 引發成癮者的條件反射, 并以相同的動作作為條件反應。Jasinska等認為一旦包含用藥動作在內的線索暴露后, 由于聯結作用, 會產生動作共鳴,進而降低成癮者實施實際用藥行為的閾限, 激發自動化用藥行為, 提高復吸的可能性(Jasinska, Stein,Kaiser, Naumer, & Yalachkov, 2014)。

就成癮者而言, 運動皮層和后殼核存在結構連接, 是習慣性行為(控制)的神經機制(de Wit et al.,2012)。中央頂區P3活動的出現是抑制控制加工的直接指標(辛勇等, 2010), 表明成癮者在相關線索下存在對習慣性及隨之而來的強迫性用藥行為的控制過程。Smittenaar等發現, 強迫性的藥物尋求和使用行為與右側動作腦區的頂下小葉有關(Smittenaar,FitzGerald, Romei, Wright, & Dolan, 2013)。表明用藥動作線索可能引起了動作腦區的動作加工, 從而誘發相關線索反應, 造成暴露在用藥動作線索下時,會產生更強的用藥沖動, 并進而轉化為更強的心理渴求, 這種強烈的渴求很難抑制, 表現為現實生活中的強迫性用藥行為。

此外, 我們還發現, 用藥動作線索和對照動作線索間N2和P3波幅均無顯著差異, 說明可能動作本身對成癮者反應抑制的影響更大。這與其沖動性特征有顯著關系。沖動性包括特質沖動、等待和停止沖動, 它們在不同的階段可能獨自作用, 也可能共同對用藥行為產生影響。Hogarth, Chase和Baess(2012)的研究發現, 習慣性用藥行為增多與 BIS測量中顯示的沖動人格特質中的動作沖動部分相關,說明沖動性人格本身就包含了低水平的反應抑制特征(王鵬飛 等, 2019)。有遺傳研究發現, 成癮者及其兄弟姐妹的殼核的灰質容量和對照組被試相比有顯著增大的現象(Morein-Zamir & Robbins, 2015),意味著與習慣性行為相對應的動作沖動(反應抑制)在人格特質中已先于成癮行為而存在, 并成為成癮行為的易感因素, 促使相關線索下習慣性用藥行為的形成。也就是說, 可能正是這些遺傳、生理上的反應抑制差異促使個體濫用行為發生性質的轉變(Ersche et al., 2013); 同時, 反應抑制水平又在長期的藥物影響下進一步降低, 最終形成相關線索下習慣性的自動化用藥行為。在此, 相關線索可能只是起到了一個輔助的作用, 成癮者本身的反應抑制缺陷是決定反應的關鍵。這就可以解釋為什么對于成癮者, 相關線索的動作本身對反應抑制的影響更大,而不是藥物相關線索。

(4)最后, 我們還發現, 成癮者的戒斷時長與額區和中央區的用藥動作?對照動作的 N2差異波幅呈正相關, 即隨著戒斷時間的增長, 成癮者對用藥動作線索的沖突監控能力可能會逐漸恢復。有研究指出, 藥物濫用引起的神經認知缺陷是可恢復缺陷,而不是永久性的神經支配(Robinson & Kolb, 2004;Wang, Kydd, & Russell, 2015)。但相比對照組被試,成癮者在觀看藥物相關線索, 特別是用藥動作線索時的 N2波幅還是更小; 且相比用藥工具線索, 成癮者在用藥動作線索上的N2波幅更小。這可能表明其反應抑制能力并沒有恢復到正常水平, 對藥物相關線索還存在沖突監測的缺陷。

局限：實驗結果顯示成癮者觀看用藥工具線索誘發的 P3波幅顯著小于對照工具線索, 這與實驗的主要發現是相矛盾的, 雖然可能是由于對照工具線索的新奇性造成的, 但我們無法確認該現象的具體原因, 可能需要進一步的驗證研究進行證實。其次, 本研究采用靜態圖片作為研究的相關線索。盡管靜態線索已被證明是研究線索誘發渴求的工具,但動態行為刺激可能更適合研究運動表征, 這可能是將來需要開展的工作。另外, 本研究中的海洛因成癮者的平均酒精使用量高于對照組被試, 且所有參與者都被允許吸煙, 這些因素可能會對結果產生影響。不過現在并沒有證據確認飲酒或吸煙水平是否影響這些結果及對其的解釋。最后, 在關于相關線索反應的研究中, 可以結合更早的、閾下時間范疇內的腦電指標, 而不是僅限于 N2, 以更精確地探測成癮者相關線索下的閾下反應, 進一步了解相關線索下習慣性用藥行為的性質。這是將來繼續要開展的工作。

5 結論

本研究結果部分驗證了之前關于藥物相關線索反應的 ERP研究, 闡明了成癮者相關線索反應的腦電基礎。并在此基礎上, 進一步說明了不同相關線索下成癮者的不同階段的反應特征及其與沖動性的關系：(1)海洛因成癮者對藥物相關線索存在反應抑制缺陷, 在相關線索下, 其早期沖突監測階段和后期抑制控制階段的能力都更弱, 表現為相關線索下的習慣性和強迫性用藥行為傾向, 這兩種用藥行為傾向又分別反映了成癮者的動作沖動和等待沖動的特征。(2)不同的藥物相關線索會激發海洛因成癮者不同程度的反應抑制問題, 用藥動作線索比用藥工具線索更大程度地影響成癮者的反應抑制能力, 激發出更高的用藥沖動性。這些發現對成癮行為的預防和臨床干預具有指導意義, 提示也許可以在現實中通過盡量減少相關線索尤其是動作相關線索的刺激的方法來幫助預防復吸, 而不是僅僅讓成癮者通過意志力來抵擋相關線索的誘惑, 控制藥物使用行為。