化痰祛瘀方治療痰瘀夾雜證H型高血壓的臨床研究

體內空腹血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平≥10 μmol/L定義為高Hcy血癥(hyperhomocysteine，HHcy)[1-2]，伴有HHcy的原發性高血壓病人，國內學者將這部分歸于“H型高血壓”(H-typehypertensive disease)范疇[2-3]。有研究證明，高血壓和HHcy并存使心腦血管病風險增加數倍，具有顯著的協同作用[2，4]。多項研究結果提示除將血壓降低程度作為評價H型高血壓療效指標外，同時應關注血漿Hcy水平，這對于我國高血壓人群的防治尤為重要[2，5]。因此，《中國高血壓防治指南2010》推薦高血壓病人應常規篩查血漿Hcy，針對伴有HHcy病人進行相應治療[2]。本研究觀察化痰祛瘀方治療H型高血壓(痰瘀夾雜證)的療效及對病人血漿Hcy的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用臨床隨機對照試驗，病例均來源于醫院心內科，納入符合診斷標準的H型高血壓(痰瘀夾雜證)病人60例，隨機分為對照組和治療組，各30例。

1.2 診斷標準 參照2002年國家藥品監督管理局主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》中“中藥新藥治療高血壓病臨床研究指導原則”確定的高血壓病中醫證候診斷標準及中華中醫藥學會心病分會2008年制定“高血壓病中醫診療方案(初稿)”中確定的痰瘀夾雜證。原發性高血壓診斷及分級標準參照《中國高血壓防治指南2010》，入選病人均為1級、2級高血壓病，即收縮壓140～179 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓90～109 mmHg，H型高血壓病人血漿Hcy水平≥10 μmol/L[2，6-7]。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 入選標準 符合H型高血壓診斷標準，1級、2級高血壓病人；符合高血壓中醫痰瘀夾雜證診斷標準[2]；年齡18～75歲，性別不限；病人簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 年齡<18歲或>75歲；繼發性高血壓、惡性高血壓和3級高血壓；試驗藥物過敏；近6個月未服用過葉酸和B族維生素或復方制劑；近1個月內參加過其他藥物臨床研究者；嚴重肝腎功能不全者；妊娠或哺乳期婦女；其他具有臨床意義的消化、呼吸、血液、感染、免疫、內分泌、神經精神、腫瘤疾病或可能給病人造成嚴重危險的疾病。

1.4 治療方法 對照組給予依那普利葉酸片治療(深圳奧薩制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20103723，規格：10 mg/0.8 mg×7片)；治療組在對照組基礎上聯合給予化痰祛瘀方治療，組成：半夏12 g，甘草6 g，山楂30 g，丹參15 g，白茯苓15 g，陳皮12 g，白術15 g，紅花9 g，川芎12 g等。水煎100 mL，溫服，每日2次(飲片由本院中藥房炮制，自動煎藥機煎制)。兩組均持續治療8周。

1.5 觀察指標 所有病人于治療前及治療8周后分別抽取清晨空腹靜脈血5 mL，注入乙二胺四乙酸(EDTA)-K2抗凝管內均勻離心后，進行血漿Hcy測定，采用高效液相色譜法。24 h動態血壓監測：參照《中國高血壓防治指南2010》。血脂、腦鈉肽(BNP)、腎功能等指標均使用全自動生化分析儀檢測。中醫證候療效積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》高血壓及痰瘀夾雜證臨床表現制定。內皮素-1(ET-1)測定采用放射免疫法；血漿一氧化氮(NO)水平測定采用硝酸還原酶法，即用硝酸還原酶特異性地將NO3-還原為NO2-，通過顯色深淺測定其水平[2]。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 共納入60例H型高血壓(痰瘀夾雜證)病人，其中男39例，女21例，年齡(61.3±8.2)歲。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：24 hMBPSys為24 h平均收縮壓；24 hMBPDia為24 h平均舒張壓；TC為總膽固醇；TG為三酰甘油；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；Scr為血肌酐。兩組各項比較，P>0.05。

2.2 兩組治療前后血漿Hcy水平及療效比較 治療后，兩組血漿Hcy較治療前均下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，詳見表2。設定治療后Hcy降低幅度≥20%作為有效[2，8]，治療組降Hcy有效率高達83.3%，明顯高于對照組的60.0%(P<0.05)，詳見表3。

表2 兩組治療前后血漿Hcy水平比較(±s) 單位：μmol/L

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

表3 兩組降Hcy療效比較

與對照組比較，①P<0.05。

2.3 兩組治療前后血壓及療效比較 治療后，兩組24 hMBPSys和24 hMBPDia較治療前均下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，詳見表4。降壓療效標準參照《中國高血壓防治指南2010》[2]，治療組總有效率為86.7%，明顯高于對照組的66.7%(P<0.05)，詳見表5。

表4 兩組治療前后血壓比較(±s) 單位：mmHg

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

表5 兩組降壓療效比較

與對照組比較，①P<0.05。

2.4 兩組治療前后血漿NO與ET-1比較 與對照組治療后比較，治療組血漿NO升高，ET-1降低(P<0.05)。詳見表6。

組別例數時間NO(μmol/L)ET-1(pg/mL)對照組30治療前56.4±13.972.5±10.5治療后57.9±10.370.9±10.3治療組30治療前53.7±9.0 74.4±12.3治療后75.1±12.8①②50.1±13.5①②

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.5 兩組治療前后中醫證候積分及療效比較 治療后，兩組中醫證候積分較治療前均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，詳見表7。中醫證候療效評價標準詳見《中藥新藥臨床研究指導原則》[2，7]，治療組中醫證候總有效率為93.3%，明顯高于對照組的66.7%(P<0.05)，詳見表8。

表7 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

表8 兩組中醫證候療效比較

與對照組比較，①P<0.05。

3 討 論

目前西藥可降低血漿Hcy水平，但對防治心腦血管疾病的近期和遠期療效尚未確定[2，9-11]。分析原因可能是由于心血管疾病發生的基礎是由多種細胞因子及代謝產物相互作用構成的復雜網絡，僅針對其中一種或幾種進行干預，常難以達到理想的治療目的。隨著防治H型高血壓研究的不斷深入，中醫藥顯示出良好的療效，為H型高血壓的防治開拓了新的途徑。中醫藥對HHcy致血管損傷的多個發病環節進行多靶點干預，并安全有效地長期應用[2]。

中醫學并無“H型高血壓”病名，現代中醫學者綜合古代醫家觀點和認識，不斷探索研究發現，痰、瘀在其發病中發揮重要作用[2，12-13]。國內學者發現痰瘀夾雜證在H型高血壓中醫證型構成比中占首位[2，14-16]，且痰瘀夾雜證病人血漿Hcy水平明顯高于其他證型，血漿Hcy水平可作為H型高血壓辨證分型的客觀依據[2，17-18]。現代中醫學者認為痰和瘀既是病理產物亦是致病因素，且在一定條件下可相互轉化。國內學者認為痰瘀貫穿高血壓發病的始終，是導致高血壓的重要因素，并可相互轉化，化痰祛瘀是防治高血壓的基本方法[2]。

化痰祛瘀方由“血府逐瘀湯”和“二陳湯”加減化裁而來，具有燥濕化痰、活血祛瘀之功效[2]。方中半夏辛溫性燥，善能燥濕化痰，又和胃降逆；輔以陳皮，既可燥濕化痰，又能理氣行滯。兩者相配，等量合用，不僅相輔相成，增強燥濕化痰之效，體現治痰先理氣，氣順則痰消之意。佐以白術、茯苓、甘草健脾益氣滲濕，健脾益氣以絕生痰之源，健脾滲濕以助化痰之力。方中紅花活血祛瘀以止痛；輔以丹參、川芎、山楂行氣散瘀，共奏氣行血行之功[2]。現代藥理學研究顯示：半夏通過化痰祛瘀、擴張外周血管、改善微循環等多種途徑降低血壓[2，19-20]；川芎嗪具有改善血液流變學、疏通血管、抗氧化損傷、改善血管內皮及微循環等功能[2，21-22]；山楂單藥及復方制劑可增加超氧化物歧化酶活性，抑制氧自由基損害，保護血管內皮功能，降低血漿Hcy水平及血壓[2，23-25]；紅花降低血壓機制可能與抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，影響中樞加壓反射及直接擴張血管等有關[2，26-27]。

本研究結果發現，治療后兩組血壓明顯下降(P<0.05)，治療組血壓低于對照組(P<0.05)；治療組降壓總有效率優于對照組(86.7%與66.7%，P<0.05)。表明中藥聯合常規西藥相較于單純西藥可提高降壓效果，其作用機制可能與中藥和血脈功能及多靶點、多途徑干預高血壓中醫病理機制等有關[2]。

治療后，兩組血漿Hcy水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，且治療組下降更顯著(P<0.05)，結果表明化痰祛瘀方可明顯降低H型高血壓病人血漿Hcy水平，其作用機制可能與影響Hcy代謝過程有關，需進一步研究[2]。HHcy引起內皮細胞損傷并妨礙其功能。基礎研究證實，Hcy可產生大量活性氧物質，降低NO水平[2，28-30]；抑制谷胱甘肽過氧化酶活性，減弱血管內皮細胞抗氧化能力[2，31]等機制；這些均引起血管內皮細胞損傷及功能障礙。相關研究表明，化痰祛瘀方在降血壓和Hcy水平同時，并升高血漿NO水平，降低血漿ET-1水平，改善血管內皮功能[2]，這可能與中藥對抗氧自由損傷、降低Hcy等有關。

本研究是臨床應用的初步探討，由于研究水平、時間及條件有限，尚存在很多不足，觀察周期及隨訪時間較短，未能進行大樣本臨床試驗。此外，中藥制劑成分復雜，其藥理作用及降壓機制需進一步探討[2]。