厄貝沙坦聯合六味地黃丸對陰虛陽亢型原發性高血壓伴早期腎損害病人炎性因子的影響

王夢楠，劉軍紅，張瑞芳2，陳國華

近年來，高血壓所致的終末期腎病發病率逐年上升[1]，腎損害是高血壓發展過程中較嚴重的并發癥[2]。腎損害嚴重程度與高血壓持續時間呈正相關。相關研究表明，重度高血壓病人終末期腎病發病率是正常血壓病人的11倍，高血壓所致的腎損害不容忽視，因此，高血壓腎損害早期腎臟功能和結構已有損害，由于腎臟具有較強的代償儲備能力，病人除夜尿增多外，常無其他不適癥狀，常得不到足夠重視[3]。高血壓早期腎損害具有可逆性，及早發現并予以適當治療可延緩甚至阻止其發展，對高血壓早期腎損害的研究及治療具有重要意義[1]。本研究觀察厄貝沙坦聯合六味地黃丸對陰虛陽亢型原發性高血壓伴早期腎損害病人炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于濰坊市人民醫院保健三科住院及高血壓病專家門診就診的陰虛陽亢型原發性2級高血壓(中危組)伴早期腎損害病人86例，年齡60～70歲，男52例，女34例。所有病人均自愿加入臨床研究并簽署知情同意書，符合納入標準。將86例病人按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，各43例。試驗組，男28例，女15例，年齡(65.72±2.88)歲；對照組，男24例，女19例，年齡(64.79±2.97)歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準和排除標準 根據《中國高血壓防治指南》中2級高血壓診斷標準：未服用降壓藥物時，非同日3次測量血壓[4]：收縮壓(SBP)160～179mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)100～109 mmHg。選取指南中的心血管風險水平分層的中危病人，2級高血壓病人無(或)合并1個或2個其他危險因素。高血壓早期腎損害診斷：腎功能正常，尿蛋白陰性，肌酐、尿素氮等均在正常范圍，出現尿微量白蛋白(mALB)或β2微球蛋白(β2-MG)[5]、胱抑素C(Cys-C)[6-7]升高。陰虛陽亢證診斷標準：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中《中藥新藥治療高血壓的臨床研究指導原則》，主癥符合3條標準或以上，不伴有或伴有次癥1條或2條標準即可診斷[8]；療效判定標準分為顯效、有效、無效。排除標準：繼發性高血壓、腎性高血壓、各種原因導致的繼發性腎損害、H型高血壓[9]、代謝性疾病、惡性腫瘤、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑禁忌證者。

1.3 方法 詳細詢問病史，準確判斷病情。設計洗脫期為1周，治療前1周兩組每日晨起空腹口服安慰劑1片進行洗脫。基礎方案：所有病人均口服瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司生產，國藥準字H20080670，規格：每片10 mg)10 mg，每日1次；阿司匹林腸溶片(拜耳集團 Bayer S.p.A．，國藥準字 J20130078，規格：每片100 mg)100 mg，每日1次。研究方法：兩組每日晨起空腹口服厄貝沙坦(商品名吉加，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20000513，規格：每片150 mg)150 mg，每日1次；試驗組加用六味地黃丸(仲景宛西制藥股份有限公司生產，國藥準字Z41022128)8丸，每日3次。兩組均連續治療8周。

1.4 觀察指標 研究開始前1天采集病人空腹靜脈血，測定項目：血常規、尿常規、便常規、凝血系列、肝功能、腎功能、電解質、心肌酶譜、血脂、血糖；檢測Cys-C、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。囑病人排空晨尿后飲用500 mL清水，留尿后測定β2-MG、mALB。

1.4.1 血壓 參照《中國血壓測量指南》進行測定[10]，測定時間07：30～08：00，血壓計：臺式水銀血壓計，所有病人安靜休息5 min以上，待情緒及身體狀態穩定后測量治療前后SBP、DBP，測量2次取平均值。

1.4.2 生化指標 β2-MG、mALB測定均由濰坊市人民醫院檢驗科測定。Cys-C采用免疫比濁法；hs-CRP采用免疫法比濁法；IL-6和TNF-α采用酶聯免疫吸附法(ELISA)。

2 結 果

2.1 兩組血壓水平比較 治療前，兩組SBP和DBP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組SBP和DBP較治療前降低，且試驗組均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血壓水平比較(±s) 單位：mmHg

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清β2-MG、mALB和Cys-C比較 治療前，兩組血清β2-MG、mALB和Cys-C比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組β2-MG、mALB和Cys-C較治療前降低，且試驗組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別例數時間β2-MG(mg/L)mALB(mg/L)Cys-C(μmol/L)試驗組43治療前0.77±0.3921.45±1.852.00±0.54治療后0.12±0.05①②13.93±1.33①②1.05±0.15①②對照組43治療前0.76±0.3621.28±1.791.93±0.52治療后0.52±0.14①18.89±0.97①1.57±0.23①

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6較治療前均下降，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

組別例數時間hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)試驗組43治療前10.28±1.7359.43±7.1172.57±10.02治療后2.87±0.95①②16.48±4.74①②46.44±3.46①②對照組43治療前10.11±1.5758.21±6.3671.57±9.08治療后5.86±0.88①30.86±5.74①61.09±6.09①

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 兩組治療后陰虛陽亢證證候療效比較 治療后，兩組陰虛陽亢證證候療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后陰虛陽亢證證候療效比較

注：兩組證候療效比較，Z=-4.47，P=0.01。

3 討 論

原發性高血壓發病一定時間后可能引起全身細小動脈硬化，出現相應靶器官損害，高血壓腎病是高血壓發展至后期的嚴重并發癥[11-13]。高血壓腎損害早期，監測腎功能時，肌酐、尿素氮等不升高，檢測腎功能均在正常范圍[14]，監測尿常規時尿檢測不到蛋白[15]，但血清β2-MG、mALB、Cys-C等有不同程度升高。炎性反應在高血壓與動脈粥樣硬化中發揮橋梁作用，加快動脈粥樣硬化發展[16]。高血壓發生發展時血液對腎臟血管壁內皮沖擊力增大，異常血流沖擊內皮導致其處于微炎癥狀態，引起各種炎性因子如hs-CRP、TNF-α和IL-6等不斷釋放，炎性因子釋放進一步損害腎臟血管內皮細胞，刺激炎癥反應，又促進炎性因子產生[17]。

高血壓在中醫學屬“眩暈、頭痛”范疇，高血壓陰虛陽亢型病人常見眩暈、頭痛、腰酸、膝軟，五心煩熱、心悸、失眠、耳鳴、健忘、舌紅、少苔、脈弦細等癥狀。臨床觀察發現60～70歲老年高血壓早期腎損害病人，辨證多以陰虛陽亢型為主，尤其以腎陰虛為甚，因年高者肝腎大多虧虛，肝腎陰虛，陰不治陽，水不涵木，說明高血壓病發病可能與機體肝腎陰精不足有關。因此，在降壓同時應注意對陰虛證的預防及治療。

厄貝沙坦是臨床常用的長效血管緊張素轉換酶1受體(AT1)拮抗劑，選擇性作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體AT1亞型[18]，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體結合，抑制醛固酮釋放和血管收縮，產生長效的抗高血壓作用[19]，是原發性2級高血壓病人的常規一線用藥。厄貝沙坦通過擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內壓，減少尿蛋白排泄。AngⅡ不僅會引起血管收縮，而且會激活炎癥反應，其誘導血管平滑肌細胞和血管內皮細胞產生超氧化物陰離子，直接損傷血管壁[20]，其降壓作用平穩，藥物不良反應少。

六味地黃丸通過三補三瀉之法，填精滋陰補腎。方中重用熟地為君，添精益髓，滋補陰精；臣以山萸肉補養肝腎；山藥雙補脾腎；佐以澤瀉利濕瀉濁，并防熟地之滋膩；牡丹皮清瀉相火；茯苓健脾滲濕；配山藥補脾而助健運。六味地黃丸具有調節免疫功效，發揮非特異性抗炎作用[20]。六味地黃丸對治療慢性腎小球腎炎具有良好的改善臨床證候，消除水腫及尿蛋白、改善腎功能作用[21]。臨床關于六味地黃丸的應用較廣泛，對糖尿病、腎病、心血管疾病均有不同程度的緩解。六味地黃丸聯合降壓藥能降低高血壓病人心肌耗氧指數，逆轉心肌肥厚，改善左心室功能，保護血管內皮，防止動脈硬化，對高血壓所致心臟損害有明顯保護作用[22]。

目前，臨床治療高血壓是將高血壓藥物與中成藥結合，進一步提高抗高血壓療效，并保護相應的靶器官。本研究結果顯示，治療后，兩組SBP和DBP較治療前降低，且試驗組均明顯低于對照組(P<0.05)；治療后，兩組β2-MG、mALB和Cys-C較治療前均降低，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6較治療前均下降，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，兩組陰虛陽亢證證候療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，厄貝沙坦聯合六味地黃丸降壓療效明確，且對腎臟的保護作用顯著，在降壓基礎上可進一步改善原發性高血壓早期腎損害并降低炎性因子水平。