急性冠脈綜合征病人血清Angpt 2/Angpt 1變化及與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性分析

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是常見的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型。ACS的病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)不完全或完全閉塞性血栓形成，導(dǎo)致急性、亞急性心肌缺血[1]。ACS病人臨床表現(xiàn)多為胸痛、胸悶等，常伴有心律失常、心力衰竭等。隨著人口老齡化加重，心血管疾病成為全球性衛(wèi)生問題，我國城市和農(nóng)村ACS致死率分別為56.38/10萬人和70.09/10萬人，是威脅人類健康和生存的重大疾病，該病的發(fā)病原因與遺傳因素、年齡、性別、生活習(xí)慣、高血壓和糖尿病等有關(guān)[2-3]，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。血管生成素(angiopoietin)家族是與血管生成密切相關(guān)的因子，血管生成素1(angiopoietin 1，Angpt 1)主要調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成精細(xì)血管結(jié)構(gòu)，具有維持血管結(jié)構(gòu)和保血管穩(wěn)定性等作用[4]。血管生成素2(angiopoietin 2，Angpt 2)對Angpt 1具有拮抗作用，通過阻止Angpt 1與受體結(jié)合，干擾Angpt 1活性[5]，但二者與ACS疾病的關(guān)系尚不明確。本研究分析ACS病人Angpt 2/Angpt 1變化，并探討其變化與ACS病人冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心電圖、冠狀動(dòng)脈造影檢查符合2012歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ECS)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；病人及家屬完全知情并自愿簽署知情同意書；年齡20～70歲，性別不限；治療前未服用葉酸和維生素B12。排除標(biāo)準(zhǔn)：重大手術(shù)或先天冠狀動(dòng)脈畸形；患有心臟瓣膜病、心肌病、栓塞；有嚴(yán)重肝、腎、腦等重要器官疾病；嚴(yán)重傳染病、惡性腫瘤和慢性炎癥；妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 選取2015年2月—2017年11月我院收治的ACS病人124例為研究對象。根據(jù)Gensini評分結(jié)果將病人分為輕度組(Gensini評分≤45分)62例，年齡23～67歲；重度組(Gensini評分>45分)62例，年齡24～67歲；另以同期48例冠狀動(dòng)脈造影正常病人作為對照組，年齡22～67歲。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料 分別收集ACS病人性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史(吸煙累計(jì)2年以上)，是否患有糖尿病及藥物治療情況，是否患有高血壓心臟病及用藥治療情況，是否血脂異常，是否有冠狀動(dòng)脈疾病家族史。采用松下EW-BU08J血壓計(jì)測量3組收縮壓和舒張壓，抽取病人清晨空腹靜脈血，采用西門子ADVIA CHENMISTRY XPT 全自動(dòng)生化分析儀，檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TG)、三酰甘油(triglyceride，TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。

1.3.2 冠狀動(dòng)脈造影 局部麻醉下經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺入路，在德國西門子數(shù)字血管造影機(jī)(Axiom Artis FA)引導(dǎo)下選取最佳體位，按照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行造影，所有病人均對左冠狀動(dòng)脈、右冠狀動(dòng)脈、左主干、回旋支和左前降支進(jìn)行造影，分析評定冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及程度。

1.3.3 Gensini評分 根據(jù)造影結(jié)果，采用Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)[6]對所有冠狀動(dòng)脈及其分支病變程度進(jìn)行評估。①根據(jù)阻塞程度記分，1%～25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，99%以上計(jì)32分。②病變位置系數(shù)：冠狀動(dòng)脈主干×5，前降支近段×2.5，中段×1.5，心尖支及第一對角支×1，回旋支近段×2.5，鈍緣支、回旋支遠(yuǎn)段均×1，后降支×1。③病變積分=每條冠狀動(dòng)脈評分病變程度積分×該病變部位系數(shù)，若多處病變則分別計(jì)算，各部位評分總和為該病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度總積分。

1.3.4 血清Angpt 1和Angpt 2水平 病人行造影檢查前，以注射器連接造影導(dǎo)管，從冠狀動(dòng)脈抽取動(dòng)脈血5 mL于無菌抗凝管中，4 ℃靜置30 min后，離心、去血清分裝于EP管備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，通過Bio-Tek公司的Elx800型酶標(biāo)儀檢測血清Angpt 1和Angpt 2水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較(見表1)

表1 3組臨床資料比較

注：3組各項(xiàng)比較，P>0.05。

2.2 3組血清Angpt 1、Angpt 2水平及Angpt 2/Angpt 1比較 3組血清Angpt 1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重度組血清Angpt 2水平、Angpt 2/Angpt 1高于輕度組和對照組，輕度組血清Angpt 2水平、Angpt 2/Angpt 1高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)Angpt1(ng/mL)Angpt2(ng/mL)Angpt2/Angpt1對照組483.21±1.071.75±0.580.54±0.17輕度組623.67±1.378.14±2.71①1.97±0.65①重度組623.87±1.7321.36±6.51①②4.08±1.36①②F值2.910312.230212.350P0.057 0.000 0.000

與對照組比較，①P<0.05；與輕度組比較，②P<0.05。

2.3 3組Gensini評分結(jié)果比較 重度組、輕度組Gensini評分高于對照組(P<0.05)，重度組高于輕度組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組Gensini評分結(jié)果比較(±s) 單位：分

與對照組比較，①P<0.05；與輕度組比較，②P<0.05。

2.4 ACS病人血清Angpt 2/Angpt 1與Gensini評分的相關(guān)性分析 輕度組和重度組血清Angpt 1水平與Gensini評分無相關(guān)性(P>0.05)；輕度組和重度組血清Angpt 2水平與Gensini評分呈正相關(guān)(P<0.05)；輕度組和重度組血清Angpt 2/Angpt 1與Gensini評分呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表4。

表4 ACS病人血清Angpt 2/Angpt 1與Gensini評分相關(guān)性分析

2.5 影響ACS病人冠狀動(dòng)脈病變程度的Logistic多因素分析 結(jié)果顯示：Angpt 2和Angpt 2/Angpt 1為ACS病人重度冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表5。

表5 影響ACS病人冠狀動(dòng)脈病變程度的Logistic多因素分析

3 討 論

近年來，心血管疾病發(fā)病率逐年升高。《中國心血管病報(bào)告2014》指出，我國心血管病人約2.9億，即每5個(gè)成年人有1例患有心血管疾病，而每5例死亡者有2例死于心血管疾病[3]。截至2016年，心血管疾病已成為我國居民死亡的主要原因，占居民死亡的40%，且多年位居榜首[7]。冠心病是常見的心血管疾病之一，ACS是常見的冠心病類型，并發(fā)癥多、致殘率高、病死率高，已成為威脅人類身體健康的重要因素。以往認(rèn)為ACS發(fā)病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)行性增大引起管腔堵塞所致。相關(guān)研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，血管痙攣和隨之發(fā)生的血小板黏附、聚集及繼發(fā)性血栓形成是ACS主要的病理機(jī)制[8]。ACS的診斷主要依賴冠狀動(dòng)脈造影創(chuàng)傷性檢查，對病人造成二次傷害，且費(fèi)時(shí)費(fèi)力。ACS的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及繼發(fā)性血栓形成密切相關(guān)，與多種生長因子、細(xì)胞因子有關(guān)，目前與ACS嚴(yán)重程度有關(guān)的靶點(diǎn)標(biāo)記物報(bào)道較少。本研究分析ACS病人血清Angpt 1和Angpt 2 水平，探討其與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系，以期為評估ACS疾病嚴(yán)重程度尋找準(zhǔn)確標(biāo)記物。

血管生成素是近年來新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與血管新生密切相關(guān)的分泌型生長因子，主要參與新血管生成、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞毒性及神經(jīng)保護(hù)等，包括Angpt 1、Angpt 2、血管生成素3(Angpt 3)和血管生成素4(Angpt 4)，主要作用于細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體Tie2發(fā)揮作用[9]。不同的Angpt家族成員與Tie2作用方式不同，Angpt 1可激活Tie2受體，而Angpt 2具有拮抗Angpt 1作用。Tie2受體在內(nèi)皮細(xì)胞和某些激酶型造血祖細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)，參與調(diào)節(jié)血管生成、穩(wěn)定和炎癥變化等過程。血管旁細(xì)胞分泌Angpt 1激活Tie2受體，增進(jìn)Tie2磷酸化，吸引大量血管周圍細(xì)胞，包圍、支持內(nèi)皮細(xì)胞形成完整的精細(xì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并通過細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)等相互作用形成完整的血管壁，促進(jìn)血管成熟穩(wěn)定[10]。Angpt 1可有效抑制血漿滲漏，對保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管穩(wěn)定性有重要作用。Angpt 2具有拮抗作用，通過阻礙Angpt 1與受體Tie2結(jié)合，干擾Angpt 1生物功能[11]。臨床試驗(yàn)表明，Angpt 2在腫瘤和急性心肌梗死等疾病中表達(dá)明顯增加[12]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是ACS主要的發(fā)病原因[13]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。新生血管管壁不成熟，炎癥因子和脂質(zhì)進(jìn)入斑塊，增加斑塊破裂的可能，促進(jìn)斑塊新生血管成熟，可有效增加斑塊穩(wěn)定性[14]。Angpt 1具有促進(jìn)新生血管成熟、維持血管壁結(jié)構(gòu)完整和穩(wěn)定作用。Isidori等[15]研究發(fā)現(xiàn)新生血管密度與Angpt 2/Angpt 1成正比，與Angpt 1水平成反比。斑塊內(nèi)新生血管早期主要是Angpt 1表達(dá)，隨著病情進(jìn)展，Angpt 2迅速增加[16]，促進(jìn)斑塊內(nèi)生成大量不成熟新生血管，加劇炎癥發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，3組血清Angpt 1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明Angpt 1表達(dá)水平相對較穩(wěn)定；重度組血清Angpt 2水平顯著高于輕度組和對照組(P<0.05)，輕度組顯著高于對照組(P<0.05)，提示Angpt 2水平升高可能增加新生血管密度，促進(jìn)斑塊破裂，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變程度加重。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Angpt 2/Angpt 1隨著ACS病人病情加重升高。

Gensini評分可準(zhǔn)確反映ACS冠狀動(dòng)脈病變程度[6]。本研究結(jié)果顯示，重度組、輕度組Gensini評分顯著高于對照組(P<0.05)，重度組顯著高于輕度組(P<0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果表明，ACS病人血清Angpt 1與Gensini評分相關(guān)性不明顯，血清Angpt 2水平和Angpt 2/Angpt 1與Gensini評分呈正相關(guān)，與郭凌宇等[17]研究結(jié)果一致，提示Angpt 2可能參與ACS疾病的發(fā)展，影響病人冠狀病變程度。研究采用Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，血清Angpt 2水平和Angpt 2/Angpt 1為重度ACS病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素。提示血清Angpt 2水平升高導(dǎo)致Angpt 2/Angpt 1升高，可能通過促進(jìn)新生血管生成，加快斑塊破裂，進(jìn)而加重冠狀動(dòng)脈病變。

綜上所述，ACS病人血清Angpt 2/Angpt 1失衡與冠狀動(dòng)脈病變密切相關(guān)，本研究結(jié)果可為臨床監(jiān)測ACS重度病人冠狀動(dòng)脈病變程度提供參考。