不同頻率磁刺激對腦梗后吞咽障礙療效及單胺類神經遞質影響

杜宇鵬 姜黃維 李曉東 周 蓉 劉雪云 劉文兵

吞咽障礙是腦梗死后常見并發癥之一，急性卒中后吞咽障礙的發生率高達76%，特別是腦干梗死患者[1-2]。吞咽障礙可引起脫水、營養不良、機體抵抗力下降，增加誤吸概率導致反復肺部感染，增加患者的病死率[3]。吞咽障礙已成為腦梗死患者死亡的獨立危險因素[4]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）技術是近年來發展起來的一種安全、有效、無損傷的治療神經系統疾患的新技術[5-8]。rTMS 對腦梗死后吞咽障礙臨床療效明顯，其治療機制與調節中樞神經遞質水平密切相關[9]。本研究設定不同頻率rTMS 對腦梗死后吞咽障礙進行治療通過腦電超慢漲落技術（ET）無創準確檢測不同頻率刺激下吞咽障礙患者顱內神經遞質水平，確定rTMS 治療腦梗死后吞咽障礙的有效頻率，并初步探討其作用機制，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016 年3 月—2018 年7 月浙江中醫藥大學附屬第三醫院康復科住院及門診患者中有吞咽功能障礙患者60 例。隨機數字表法分為患側低頻組30 例，患側高頻組30 例。所選病例均符合1995 年中華醫學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》[10]。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 納入標準（1）所有患者均經CT 或MRI 檢查證實為側室旁腦梗死患者；（2）洼田飲水試驗初步篩查存在吞咽障礙；（3）神智清楚，生命體征平穩，能配合治療；（4）18 歲≤年齡≤80 歲；（5）病程在發病后1～6 個月；（6）患者及家屬知情同意。

1.3 排除標準（1）非腦梗死導致的吞咽障礙者；（2）體內有金屬及起搏器植入者；（3）有出血傾向和癲癇疾病者；（4）血壓控制尚不穩定者（＞180/120mmHg，1mmHg=0.133kPa）；（5）有重要臟器功能衰竭者；（6）病情危重的腦梗死患者；（7）不能配合治療者。

2 方 法

2.1 rTMS 刺激方法 磁刺激器和線圈選用英國Magstim 公司產Rapid2 型經顱磁刺激儀，采用8 字形線圈，單側內徑為10mm，外徑為50mm。磁刺激過程中，注意確保線圈位置固定。（1）高頻組：刺激部位：參考國內外相關資料，刺激部位為患者頭頂中點向前3cm，再向病灶側水平外移8cm[11]。此處深部即患者前外側皮質初級運動區，中央前回最下部，額下回后部等解剖區。刺激頻率：選用10Hz 的高頻刺激頻率。刺激強度：選用80%運動閾值的強度進行磁刺激治療。治療時間：每次治療20min，每天治療1 次，連續治療30 天。（2）低頻組：刺激部位：刺激部位定位同患側高頻組。刺激頻率：選用1Hz 的低頻刺激頻率。刺激強度：選用80%運動閾值的強度進行磁刺激治療。治療時間：每次治療20min，每天治療1 次，連續治療30 天。

2.2 顱內氨基酸類神經遞質變化趨勢檢測 使用ML2001 型腦電超慢漲落分析儀采集患者18 分鐘腦電圖信號。按國際10-20 系統，選用F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、02、F7、F8、T5、T6共12 個導聯電極進行描記，以雙耳垂為參考電極[12]。運用腦電超慢漲落程序對獲得的腦電信號進行分析，經頻譜分析、優勢譜提取，最終得出隱藏在腦波中具有多信息的新層次，這個層次的頻率特征在mHz 范圍內，屬于一種超慢震蕩，稱之為S 系統[12]。這些S 譜分別反映腦內不同神經遞質的活動。其中：S1 與γ-氨基丁酸（GABA）有關；S2與谷氨酸（GA）有關；S3 系與乙酰膽堿受體（AChR）有關；S4 系與5-羥色胺（5-HT）有關；S5 系與乙酰膽堿（ACh）有關；S7 系與去甲腎上腺素（NE）有關；S11系與多巴胺（DA）有關[13]。

2.3 觀察指標（1）洼田飲水試驗：分別于治療前及治療后采用1982 年日本學者洼田俊夫提出的飲水試驗對患者吞咽功能進行評定[14]。得分越高癥狀越重，得分越低癥狀越輕；（2）吞咽造影分別于治療前及治療后采用島津公司VS－20D 數字胃腸X 線機行吞咽造影檢查，囑患者分別吞咽液、糊狀和固體食物，觀察口腔期、咽期及誤吸情況，參考方根法[15]吞咽造影評分方法，由差到優分別給予0-4 分。

2.4 統計學方法 應用SPSS 18.0 統計軟件進行數據分析處理。計量資料用均數±標準差（）表示，符合正態分布者采用成組t 檢驗，不符合正態分布者采用非參數檢驗，以P<0.05 為差別有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療前一般情況比較 患側低頻組男18例，女12 例，年齡（70.61±2.63）歲，病程（4.51±1.28）個月。患側高頻組男16 例，女14 例，年齡（68.47±1.98）歲，病程（4.28±1.05）個月。兩組腦梗后吞咽困難患者治療前洼田飲水試驗、顱內單胺類神經遞質及吞咽造影評分比較，差異無統計學意義（P 均>0.05）。見表1。

表1 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前一般情況比較（）

表1 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前一般情況比較（）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；5-HT 為5-羥色胺；DA 為多巴胺；NE 為去甲腎上腺素

3.2 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后洼田飲水試驗組內比較 與治療前比較，治療后患者洼田飲水試驗得分均降低，其中高頻組差異有統計學意義（P<0.05）；低頻組差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后洼田飲水試驗比較（分，）

表2 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后洼田飲水試驗比較（分，）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；與治療前比較，aP＜0.05

3.3 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后顱內神經遞質變化比較 高頻組S6（興奮性）物質水平較治療前升高，差異有統計意義（P<0.05）；高頻組S11（多巴胺）水平較治療前增高，差異有顯著統計意義（P<0.01）；低頻組神經遞質變化差異無統計意義（P>0.05）。S4（5-HT）、S7（NA）兩組治療前后均無明顯變化（P>0.05）。見表3。

表3 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后顱內單胺類神經遞質變化比較（）

表3 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后顱內單胺類神經遞質變化比較（）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；5-HT 為5-羥色胺；DA 為多巴胺；NE 為去甲腎上腺素；與同組治療前比較，aP＜0.05，aaP＜0.01

3.4 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后吞咽造影得分組內及誤吸程度比較 兩組治療前后比較，口腔期、咽期評分無明顯改變（P>0.05），兩組誤吸程度治療后均有改善（P<0.05），高頻組比低頻組改善更明顯（P<0.01），見表4。

4 討論

卒中后吞咽障礙是腦損傷常見癥狀。吞咽相關皮質的rTMS 可穿過顱骨，直接作用于吞咽皮質中樞，促進局部受損皮質的神經重塑，并通過神經網絡關系，加強相關吞咽中樞間網絡聯系，從而實現對下位中樞或效應器調節或再支配，恢復損傷的吞咽功能。有研究報道，患側高頻刺激對卒中后吞咽障礙的療效優于低頻刺激[16]。本研究發現，與治療前相比，10Hz 的高頻刺激組患者吞咽功能評分明顯高于低頻刺激組（P<0.05），高頻組吞咽障礙改善明顯。本研究吞咽造影誤吸程度評分顯示：高頻組評分明顯高于低頻刺激組（P<0.01），進一步證明患側高頻治療較低頻治療有效，高頻治療能明顯改善患者吞咽誤吸癥狀。國際上Kim 等[17]研究也發現高頻刺激能明顯改善患者的吞咽障礙及誤吸程度，這與本研究是一致的。

既往研究表明，rTMS 對卒中后吞咽障礙的治療作用主要通過調節吞咽中樞的興奮性實現的[18]。但大腦皮層興奮性改變的分子機制與神經遞質密切相關。卒中后中樞神經功能損傷可導致多種神經遞質表達失衡，而神經遞質失衡，在卒中后損傷吞咽中樞的恢復及重塑過程具有重要作用[19]。卒中后吞咽中樞受損，神經元胞體破壞，各種神經遞質釋放和再攝取失衡，導致顱內神經遞質失調，失調的神經遞質進一步加重神經功能的發揮，從而可進一步加重吞咽功能異常[20]。

表4 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后吞咽功能造影比較（分，）

表4 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后吞咽功能造影比較（分，）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；與本組治療前比較，aP＜0.05；與低頻組比較，bP＜0.01

多巴胺具有神經保護功能，與缺血性神經元損傷密切相關，并能促進神經元功能的恢復[21]。患側高頻刺激后顱內多巴胺水平升高，升高的多巴胺作用于D2 樣受體抑制了高親合力的谷氨酸再攝取系統，導致谷氨酸增高[22]。而高頻rTMS 通過提高谷氨酸水平，激活谷氨酸特意受體N 甲基D 天冬氨酸受體，促進損傷中樞重塑的神經通路。高頻刺激后顱內興奮性物質S6 明顯增強，谷氨酸屬興奮性氨基酸，而多巴胺的生理性質也是興奮的，也在一定意義上對高頻刺激通過提高多巴胺水平的機制實現對中風后吞咽障礙治療作用進行了相互印證[23]。本研究初步探討了rTMS 對腦梗死后吞咽障礙治療的有效頻率及機制，在接下來的研究中應進一步擴大樣本量，探討rTMS 治療中風后吞咽障礙的深層機制。