慢性阻塞性肺疾病藥物治療研究

馬則勝

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種最常見的慢性氣道疾病，其起病較為緩慢、病程較長、病情遷延難愈，在早期沒有自覺癥狀。伴隨著病情的不斷發展，可出現終身不愈的慢性咳嗽，并在氣道、肺血管、肺實質內出現炎癥應激反應，也會并發慢性呼吸衰竭、自發性氣胸、慢性肺源性心臟病等疾病，嚴重影響患者正常工作與生活質量。目前，臨床針對COPD的治療仍以藥物為主，藥物治療的目標在于改善臨床癥狀、提高生活質量，延緩或減弱肺功能減退，預防和治療并發癥，提高存活率，避免或減少用藥副作用。因此，尋求合適的藥物治療方案來滿足COPD患者的臨床治療需求對于改善患者預后具有十分重要意義。本文通過對COPD致病機制、藥物治療方案作一綜述，旨在為臨床治療該疾病提供參考依據。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病;藥物治療;致病機制

中圖分類號：R563.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.013

文章編號：1006-1959（2020）02-0047-03

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is one of the most common chronic airway diseases. Its onset is relatively slow， its duration is long， its condition is difficult to heal， and it has no conscious symptoms at an early stage. With the continuous development of the disease， a chronic cough that never heals， and inflammatory stress reactions in the airways， pulmonary blood vessels， and parenchyma can occur. Chronic respiratory failure， spontaneous pneumothorax， and chronic pulmonary heart disease can also occur and other diseases， which seriously affect patients' normal work and quality of life. At present， the treatment of COPD in the clinic is still mainly drugs. The goals of drug treatment are to improve clinical symptoms， improve quality of life， delay or weaken pulmonary function， prevent and treat complications， improve survival rate， and avoid or reduce side effects of medication. Therefore， it is very important to find a suitable drug treatment plan to meet the clinical treatment needs of patients with COPD. This article reviews the pathogenesis of COPD and drug treatment programs， and aims to provide a reference for clinical treatment of the disease.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Drug therapy;Pathogenic mechanism

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統疾病中的常見病與多發病，該病的患病率、復發率以及病死率均居高不下，且呈現出逐年增長的趨勢。COPD的特征是持續存在的呼吸系統癥狀和不完全可逆的氣流受限或阻塞，病理改變是慢性支氣管炎以及肺氣腫的病理變化，生理改變是持續氣流受限造成的肺通氣功能障礙，其往往肺臟和氣道對有關介質的慢性炎性反應增強有關[1，2]。調查顯示[3]，我國COPD總人群發病率為8.6%，其中40歲以上人群中發病率高達13.7%，在我國COPD是導致慢性呼吸衰竭以及慢性肺源性心臟病最常見的病因，在全部病例中的占比高達80%。目前，藥物治療是臨床針對COPD的主要方案，并已取得一定的效果。本研究主要從COPD致病機制及藥物治療方案作一綜述，旨在為臨床治療COPD提供參考。

1 COPD致病機制

COPD主要是多種環境因素與機體自身因素長期相互作用的結果，致病機制尚無明確定論，主要和以下4方面有關：①炎癥機制：COPD的特征性改變是氣道、肺實質和肺血管出現慢性炎癥反應，中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞參與了COPD的發病進程[4];②蛋白酶、抗蛋白酶失衡機制：蛋白酶增多或者抗蛋白酶不足會破壞肺部組織結構，引發肺氣腫，繼而產生COPD[5];③氧化應激機制：氧化應激反應會在氣道、肺血管、肺實質內引發炎癥反應，加重COPD病情[5];④其他機制：自主神經功能紊亂、營養狀況不佳、氣溫驟然變化等會對COPD的發生和發展造成影響。

2藥物治療方案

2.1支氣管擴張劑? 支氣管擴張劑包括β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物等，其中β2受體激動劑能夠高效地刺激呼吸道平滑肌細胞表面上的β2受體興奮性，激活酶系統，達到松弛支氣管平滑肌、改善支氣管痙攣、緩解氣流堵塞的效果[7];抗膽堿能藥物通過切斷M受體神經通路，達到舒張支氣管平滑肌、抑制支氣管腺體的黏液生成的效果[8]。有研究表明[9]，在COPD患者中使用多索茶堿的療效顯著優于氨茶堿，且不良事件風險顯著降低。王聰穎等[10]研究中對照組給予氨茶堿舒張氣道、氨溴索化痰等對癥治療，戒煙組在此基礎上進行戒煙干預，研究組在戒煙組基礎上給予沙美特羅替卡松粉吸入劑，結果顯示治療后3組患者臨床癥狀評分均低于治療前，研究組高于戒煙組和對照組，戒煙干預組高于對照組;且治療后肺功能指標對比，研究組第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）均高于治療前，戒煙組較治療前無明顯變化，對照組的FEV1、FEV1/FVC低于治療前，表明吸煙COPD患者在戒煙時聯合吸入性皮質激素和長效β2受體激動劑治療，可顯著改善其臨床癥狀、提升其肺功能。Rabe KF等[11]研究指出，使用β受體阻滯劑治療COPD安全性能較高，能夠有效改善患者的臨床癥狀，降低病死率，提高患者的生活質量。張秀麗等[12]對COPD急性加重期患者實施長效抗膽堿藥聯合β2受體激動劑治療，治療后FEV1、FEV1/FVC%、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）明顯高于治療前，且聯合組FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%均高于單獨用藥組，表明將長效抗膽堿藥（噻托溴銨）與β2受體激動劑（沙美特羅替卡松吸入劑）聯合用于COPD急性加重期患者的臨床治療中，療效好于單獨使用噻托溴銨、沙美特羅替卡松吸入劑，聯合治療可以明顯提升患者肺功能、降低其炎癥水平。

2.2抗炎藥物? 抗炎藥物主要包括糖皮質激素、白三烯B4受體阻斷劑、磷酸二酯酶-4抑制劑（PDE-4）、抗氧化劑等。糖皮質激素的治療氣道炎癥作用較強，包括吸入性糖皮質激素以及全身性糖皮質激素，且糖皮質激素作為機體內重要的一類調節分子，它對機體的發育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調節作用，是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。其中吸入性糖皮質激素是目前控制氣道炎癥最有效的藥物，可供選擇的藥物有丙酸倍氯米松、布地奈德和氟替卡松，以定量氣霧劑、干粉劑或溶液吸入。趙洪達等[12]通過對吸入糖皮質激素治療穩定期COPD療效及對患者內皮功能及生活質量的影響進行研究，結果顯示治療后，糖皮質激素組FEV1、FEV1/FVC、PEF改善優于常規組，且糖皮質激素組血管內終膜厚度（IMT）、阻力指數（RI）和血清內皮素（ET-1）、血清可溶性細胞問黏附因子（sIcam-1）低于治療前，中動脈收縮期峰值血流速度（Vs）、舒張末期血流速度（Vd）高于治療前，呼出氣一氧化氮（NO）、生活質量評分高于治療前。戢太兵等[13]通過對41例穩定期COPD患者給予常規抗炎治療+吸入糖皮質激素，結果顯示患者PEF、FEV1和FEV1/FVC等肺功能指標均優于治療前，sICAM-1及ET-1等內皮功能指標低于治療前，呼出氣NO水平及CAT評分均低于治療前。劉巍等[14]研究顯示，特布他林和糖皮質激素聯合用藥治療COPD急性加重期患者的總有效率高于單獨特布他林治療，聯合用藥患者咳嗽、哮喘以及血氣指標等均有顯著好轉，且不良反應少。總之，吸入糖皮質激素治療能夠顯著改善穩定期COPD患者的肺功能，提升患者內皮功能和生活質量，減少呼出氣NO量。

白三烯受體阻斷劑通過拮抗半胱氨酸白三烯或多肽白三烯靶組織上的受體，緩解支氣管的應激性和慢性炎癥病變，有效防治哮喘，代表藥物有孟魯司特和扎魯司特。屈磊等[15]研究表明，布地奈德聯合孟魯司特鈉組血清IL-6、IL-8、TNF-α較布地奈德組低，肺功能FEV1、FEV1/FVC高于布地奈德組。秦艷[16]研究表明，孟魯司特鈉能有效減輕COPD患者的炎癥癥狀，改善肺功能，療效較好。孟魯司特鈉作為一類非激素類抗炎藥，主要通過競爭性結合半胱氨酰白三烯受體，進而阻斷其活性而發揮作用，該藥可抑制白三烯引起的氣道平滑肌收縮和對氣道的致炎作用，還能減少由變應原刺激所引起的氣道內炎癥介質的合成和釋放。PDE-4抑制劑通過增加細胞內的環腺嘌呤核糖核酸（cAMP）的濃度來發揮其在哮喘和COPD中的抗炎作用。董苗[17]研究表明，羅氟司特治療COPD患者可以顯著改善患者的肺功能、減少COPD急性加重率，具有較好的安全性。羅氟司特作為磷酸二酯酶-4抑制劑的代表藥物，其對呼吸系統具有高效廣泛的抗炎活性，能夠抑制中性粒細胞氣道內浸潤及活化[18]。抗氧化劑是指一些能夠抑制或者延緩高聚物和其他有機化合物在空氣中熱氧化的有機化合物。嚴德斌等[19]研究表明，治療后，N-乙酰半胱氨酸（NAC）組血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP及CD8+均低于治療前及常規組，T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+及肺功能指標FVC、FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均高于治療前及常規組。NAC是一種修飾合成的氨基酸半胱氨酸（半胱氨酸天然存在于食物中，而NAC并沒有），在體內，NAC被轉化為抗氧化劑-谷胱甘肽，其能幫助患者保持正常的免疫系統的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。趙曉風[20]的研究表明，NAC輔助治療穩定期COPD，能改善氣道炎癥以及氣道重塑指標，利于遠期控制病情、改善預后。

2.3抗菌藥物? COPD患者使用吸入糖皮質激素大大增加患者的氣道細菌負荷以及患肺炎的概率，長期或間歇性使用抗生素能有效預防COPD的惡化[21]。穩定期的患者一般不需要使用抗生素，但是在患者出現白色黏痰、漿液泡沫性痰或者急性加重期痰量增多，有膿性痰，或者發熱時需使用抗菌類藥物。大環內酯類抗生素是一類分子結構中具有12～16碳內酯環的抗菌藥物的總稱，其通過阻斷50s核糖體中肽酰轉移酶的活性來抑制細菌蛋白質合成，屬于快速抑菌劑。魏洋億[22]研究顯示，大環內酯類抗生素（紅霉素、阿奇霉素等）使用6～12個月，可有效預防COPD至少1次急性發作頻率，可明顯降低患者住院率，且大環內酯類藥物不會增加患者不良反應事件發生率。薛守斌等[23]研究表明，大環內酯類抗生素能調節COPD患者的免疫功能。劉旭東等[24]研究顯示，他汀類藥物抑制RhoA/ROCK信號通路的激活進程，并且有抗炎、抗氧化作用，聯合使用大環內酯類抗生素在抗菌的同時發揮抗炎作用，能明顯減弱COPD患者急性加重發作頻率。Lyon C等[25]研究中同樣得出預防性抗生素可用于降低COPD加重期的總發生率并延緩其發病的結論相符。

3總結

當前針對COPD的的治療方案雖不能對病程的進展實現逆轉，但是可以通過規范化的藥物治療達到改善COPD患者肺功能，減輕炎癥反應，減緩疾病發展的目的。臨床針對COPD的藥物治療方案，往往要考慮到患者處于穩定期COPD還是加重期COPD。穩定期COPD患者在給予支氣管擴張劑、抗炎藥物聯合治療的同時，給予健康教育與管理，引導吸煙COPD患者或者因職業或粉塵、刺激性氣體引發的COPD患者戒煙或者脫離污染環境;針對加重期COPD患者，要在以上治療的基礎上增加抗菌藥物，必要時實施機械通氣治療。因此，在臨床實際治療過程中，應根據患者的具體表現、病情嚴重程度，制定個體化的治療方案，以更好地改善患者的預后。

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收稿日期：2019-10-31;修回日期：2019-11-11

編輯/杜帆