腫瘤部位及臨床病理特征對不同TNM分期行結直腸癌根治性切除術患者預后的影響研究

韓晶，王貴英，張難，張雪，張安度，周欣亮，馮莉，王俊艷

結直腸癌是世界上第三大常見惡性腫瘤，近年來結直腸癌在我國的發病率和死亡率呈不斷攀升趨勢。按照胚胎起源的不同，結直腸最常見的是以脾區為界，分為左半結腸與右半結腸，其中回盲部、升結腸、結腸肝曲、橫結腸歸屬于右半結腸，結腸脾曲、降結腸、乙狀結腸歸屬于左半結腸。1990年BUFILL［1］從分子遺傳學角度證實了左、右半結直腸癌的差異，提出左、右半結直腸癌是兩種截然不同的腫瘤，因此近年來越來越多的學者認為把不同部位的結直腸癌籠統地按照一種疾病來治療是不恰當的［2-3］。近2年歐美等國家關于不同腫瘤部位的晚期結腸癌患者預后及臨床病理特征的不同研究數據已經比較充分［4-6］，但我國人群中還沒有大規模的數據支持，且腫瘤部位對于結直腸癌根治性切除術后患者的預后及臨床病理特征的研究較少。因此，本研究重點分析不同腫瘤部位及臨床病理特征對結直腸癌根治性切除術后不同分期結直腸癌治療療效及預后的影響，以期明確腫瘤部位是否同樣對不同TNM分期行結直腸癌根治性切除術后結直腸癌患者存在影響，進而尋找出更有針對性的治療方案，以提高患者生存情況。

本研究價值：

目前越來越多的數據證實在轉移性結直腸癌中左半結直腸癌與右半結直腸癌在臨床病理特征、預后及治療療效方面存在差異，且各指南已經對不同腫瘤部位的患者推薦不同治療方案。但是目前僅認為腫瘤部位對晚期患者應用靶向藥物治療的療效有指導意義。接受結直腸癌根治性切除術的患者腫瘤部位是否是其預后的影響因素國內外尚無定論，且腫瘤部位對化療療效的影響仍待進一步探討。

本研究對象為已行結直腸癌根治性切除術的不同分期的結直腸癌患者，結果顯示，除晚期結直腸癌患者外，已行結直腸癌根治性切除術患者的預后在一定程度上受腫瘤部位影響，且不同分期患者結果并不完全相同。在TNM分期為Ⅰ期的結直腸癌患者中，左半結直腸癌患者總生存期（OS）較右半結直腸癌患者有明顯優勢；Ⅲ期患者中，左半結直腸癌患者OS優于右半結直腸癌患者；為腫瘤部位對不同分期結直腸癌根治性切除術后結直腸癌患者預后的影響提供了更多的依據。但由于化療方案的多樣性，本研究對納入研究患者的化療劑量及周期并未進行嚴格界定，這是本研究的不足之處。

1 資料與方法

1.1 研究標準 納入標準：（1）經病理結果證實為結直腸癌；（2）隨訪資料完整。排除標準：（1）同時性及異時性多原發癌；（2）闌尾腺癌及其他類型腫瘤；（3）病歷資料不全。

1.2 研究對象 選取2008年1月—2015年3月河北醫科大學第四醫院收治的符合研究標準的結直腸癌患者2 097例。患者均行結直腸癌根治性切除術（Ⅳ期患者原發灶及轉移灶均行R0切除術），其中男1 201例，女896例；年齡8～82歲；左半結直腸癌1 711例，右半結直腸癌386例。按照美國癌癥聯合委員會（AJCC）惡性腫瘤TNM分期標準（第7版）［7］分為Ⅰ期患者274例、Ⅱ期患者1 007例（其中563例患者接受了以氟尿嘧啶為基礎的術后輔助化療、394例患者未接受術后輔助化療、50例患者術后化療情況不詳）、Ⅲ期患者744例（其中501例患者接受了以氟尿嘧啶為基礎的術后輔助化療、199例患者未接受術后輔助化療、44例患者術后化療情況不詳）、Ⅳ期患者72例。72例Ⅳ期患者中58例具有完整的KRAS、NRAS、BRAF基因檢測的信息，其中右半結直腸癌13例、左半結直腸癌45例。

1.3 研究方法 按照發病部位以脾區為界分為左半結直腸癌組（n=1 711）及右半結直腸癌組（n=386）。回顧性收集患者的臨床病理特征，包括性別、年齡、病理類型、家族史及術前腸梗阻、TNM分期、T分期、N分期、M分期、脈管瘤栓情況。

1.4 隨訪方式 采用電話、門診隨訪、定期復查方式隨訪患者生存情況。隨訪截至2016-01-31。

1.5 觀察指標 比較左半結直腸癌組與右半結直腸癌組患者臨床病理特征，行基因檢測的Ⅳ期患者中左半結直腸癌患者與右半結直腸癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型；采用Cox比例風險回歸分析探究結直腸癌根治性切除術后患者死亡的影響因素；繪制不同腫瘤部位結直腸癌患者的生存曲線，比較不同TNM分期患者總生存期（OS）（其中Ⅱ～Ⅲ期患者細分為結直腸癌根治性切除術后是否接受輔助化療）；記錄并比較隨訪滿5年的左半結直腸癌組與右半結直腸癌組患者生存時間≥5年的發生情況。OS即患者從行結直腸癌根治性切除術開始到患者出現任何原因死亡的這段時間。

1.6 統計學方法 采用IBM SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；影響因素分析采用Cox比例風險回歸分析；采用Kaplan-Meier法繪制結直腸癌根治性切除術后患者的生存曲線，OS比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 左半結直腸癌組與右半結直腸癌組患者病理類型、術前腸梗阻、TNM分期、T分期情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；左半結直腸癌組與右半結直腸癌組患者性別、年齡、家族史及N分期、M分期、脈管瘤栓情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 行基因檢測的Ⅳ期患者中左半結直腸癌患者與右半結直腸癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型比較 行基因檢測的Ⅳ期患者中，左半結直腸癌患者與右半結直腸癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 結直腸癌根治性切除術后患者死亡影響因素的Cox比例風險回歸分析

2.3.1 結直腸癌根治性切除術后患者死亡影響因素的單因素Cox比例風險回歸分析 以結直腸癌根治性切除術后患者是否死亡為因變量（賦值：死亡=1，生存=0），以性別、年齡、腫瘤部位、病理類型、家族史及術前腸梗阻、TNM分期、T分期、N分期、M分期、脈管瘤栓情況為自變量，進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，腫瘤部位、病理類型、家族史、術前腸梗阻、TNM分期、N分期、M分期是結直腸癌根治性切除術后患者死亡的影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3.2 結直腸癌根治性切除術后患者死亡的影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析 以結直腸癌根治性切除術后患者是否死亡為因變量（賦值：死亡=1，生存=0），以單因素Cox比例風險回歸分析中P＜0.10的因素為自變量（因TNM分期與T、N、M分期相關聯，所以剔除TNM分期，以T、N、M分期為自變量納入），進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，病理類型、家族史、術前腸梗阻、N分期、M分期是結直腸癌根治性切除術后患者死亡的獨立影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 左半結直腸癌組與右半結直腸癌組患者臨床病理特征比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinicopathological features of patients with rightsided and left-sided colorectal cancer

表2 行基因檢測的Ⅳ期患者中左半結直腸癌患者與右半結直腸癌患者KRAS、NRAS及BRAF基因型比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of genotypes of KRAS，NRAS and BRAF between patients with stage Ⅳ right-sided and left-sided colorectal cancer

表3 結直腸癌根治性切除術后患者死亡影響因素的單因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of factors associated with death in patients with radical resection of colorectal cancer

2.4 不同腫瘤部位結直腸癌患者生存曲線分析

2.4.1 不同腫瘤部位Ⅰ期結直腸癌患者生存曲線分析

Ⅰ期結直腸癌患者中，左半結直腸癌患者OS優于右半結直腸癌患者，差異有統計學意義（χ2=3.843，P=0.049，見圖1）。

2.4.2 不同腫瘤部位Ⅱ期結直腸癌患者生存曲線分析Ⅱ期結直腸癌患者中，左、右半結直腸癌患者OS比較，差異無統計學意義（χ2=0.003，P=0.956，見圖2）。

結直腸癌根治性切除術后未接受輔助化療的Ⅱ期患者中，左、右半結直腸癌患者OS比較，差異無統計學意義（χ2=0.645，P=0.422，見圖3）。結直腸癌根治性切除術后接受輔助化療的Ⅱ期患者中，左、右半結直腸癌患者OS比較，差異無統計學意義（χ2=0.078，P=0.780，見圖4）。

2.4.3 不同腫瘤部位Ⅲ期結直腸癌患者生存曲線分析

Ⅲ期結直腸癌患者中，左半結直腸癌患者OS優于右半結直腸癌患者，差異有統計學意義（χ2=7.612，P=0.006，見圖5）。

表4 結直腸癌根治性切除術后患者死亡影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of factors associated with death in patients with radical resection of colorectal cancer

結直腸癌根治性切除術后未接受輔助化療的Ⅲ期患者中，左、右半結直腸癌患者OS比較，差異無統計學意義（χ2=0.851，P=0.356，見圖6）。結直腸癌根治性切除術后接受輔助化療的Ⅲ期患者中，左半結直腸癌患者OS優于右半結直腸癌患者，差異有統計學意義（χ2=7.098，P=0.008，見圖7）。

2.4.4 不同腫瘤部位Ⅳ期結直腸癌患者生存曲線分析Ⅳ期結直腸癌患者中，左、右半結直腸癌患者OS比較，差異無統計學意義（χ2=0.504，P=0.478，見圖8）。

圖1 不同腫瘤部位Ⅰ期結直腸癌根治性切除術后患者生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅰleft- and right-sided colorectal cancer

圖2 不同腫瘤部位Ⅱ期結直腸癌根治性切除術后患者生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅱleft- and right-sided colorectal cancer

圖3 不同腫瘤部位Ⅱ期結直腸癌根治性切除術后接受輔助化療的患者生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅱleft- and right-sided colorectal cancer and adjuvant chemotherapy

圖4 不同腫瘤部位Ⅱ期結直腸癌根治性切除術后未接受輔助化療的患者生存曲線Figure 4 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stageⅡleft- and right-sided colorectal cancer and without adjuvant chemotherapy

圖5 不同腫瘤部位Ⅲ期結直腸癌根治性切除術后患者生存曲線Figure 5 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅲ left- and right-sided colorectal cancer

圖6 不同腫瘤部位Ⅲ期結直腸癌根治性切除術后未接受輔助化療的患者生存曲線Figure 6 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stageⅢ left- and right-sided colorectal cancer and without adjuvant chemotherapy

圖8 不同腫瘤部位Ⅳ期結直腸癌根治性切除術后患者生存曲線Figure 8 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅳ left- and right-sided colorectal cancer

2.5 兩組隨訪滿5年的患者生存情況比較 2 097例患者中703例患者隨訪滿5年，其中左半結直腸癌組591例（其中直腸癌464例），右半結直腸癌組112例。左半結直腸癌組中，431例（72.9%）患者生存時間≥5年，160例（27.1%）患者生存時間＜5年；右半結直腸癌組中，68例（60.7%）患者生存時間≥5年，44例（39.3%）患者生存時間＜5年。隨訪滿5年的患者中，左半結直腸癌組患者生存時間≥5年所占比例高于右半結直腸癌組，差異有統計學意義（χ2=6.818，P=0.009）。

3 討論

自芬蘭學者BUFILL［1］首次提出左、右半結直腸癌是兩種不同疾病的概念以來，越來越多的研究顯示，無論從流行病學、發病原因、臨床病理特征、治療療效及預后方面，左、右半結直腸癌均存在較大差異［2-6］。近期研究顯示，右半結直腸癌所占比例逐漸上升，而左半結直腸癌所占比例逐漸下降［8］。不同種族人群中左、右半結直腸癌發病率不同，WU等［9］報道黑人的右半結直腸癌發病比例明顯高于左半結直腸癌；與美洲人相比，亞洲人患左半結直腸癌所占比例更高。本研究顯示，左半結直腸癌患者占81.6%（1 711/2 097），而右半結直腸癌占18.4%（386/2 097），與上述研究結果相符。

本研究單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，腫瘤部位、病理類型、家族史、術前腸梗阻、TNM分期、N分期、M分期是結直腸癌根治性切除術后患者死亡的影響因素，但多因素Cox比例風險回歸分析結果并未發現腫瘤部位是結直腸癌根治性切除術后患者死亡的獨立影響因素。分析可能的原因是，腫瘤部位與病理類型及TNM分期等存在關聯，校正這些因素后，腫瘤部位雖不是其獨立的預后影響因素，但影響預后的恰恰是不同腫瘤部位所攜帶的特殊臨床病理特征乃至分子特征。雖然腫瘤部位能在一定程度上反映患者的預后，為臨床工作提供方向，但尋找其背后的關鍵原因仍需要進一步研究。

在惡性腫瘤個體化治療時代，根據不同部位腫瘤的生物學特征，個體化評價患者預后及藥物治療價值亦尤為重要。有研究顯示，左、右半結直腸癌具有不同的染色體變異及表觀遺傳改變，在涉及癌變過程的主要信號通路中，至少約有1 000個基因在左、右半結直腸癌中呈顯著的差異表達，其中165個基因差異在2倍以上，49個基因差異在3倍以上［10］。左半結直腸癌出現染色體拷貝數異常及結構重排的概率明顯高于右半結直腸癌，而右半結直腸癌中啟動子高甲基化/高度微衛星不穩定（CIMP+／MSI-H）的比例則明顯高于左半結直腸癌；右半結直腸癌患者年齡更大、腫瘤直徑更大、淋巴結轉移比例更高，分期更晚，低分化、未分化及黏液腺癌更多，且常具有更多的并發癥［11-14］。有研究揭示了在轉移性結直腸癌中，腫瘤部位與預后明顯相關，起源于左半結直腸（結腸脾區、降結腸、乙狀結腸和直腸）的腫瘤患者與起源于右半結直腸（盲腸、升結腸）的腫瘤患者相比預后更好［4-6］。澳大利亞一項對晚期結直腸癌的研究顯示，右半結直腸癌患者與左半結直腸癌患者相比，其預后更差（OS分別為29.4個月和18.2個月，P＜0.001）［15］。在晚期結直腸癌的研究中，右半結直腸癌患者預后更差的結果在近期的一系列研究中得到驗證［16-18］。這種預后差異很大程度上由于不同部位腫瘤對靶向藥物的敏感性差異。眾多研究顯示，左半結直腸癌患者對西妥昔單抗更為敏感［6，19］，但對于貝伐單抗，研究結果并不完全一致。BRULé等［20］及VON EINEM等［21］的研究顯示西妥昔單抗更能改善左半結直腸癌患者的生存。來自我國的數據同樣提示，左半結直腸癌患者對西妥昔單抗更敏感［19］。BOISEN等［22］研究結果顯示，直腸癌及乙狀結直腸癌患者對貝伐珠單抗的治療效果更佳，而WONG等［23］研究顯示右半結直腸癌患者從貝伐珠單抗中獲益最大。

本研究結果顯示，Ⅳ期行結直腸癌根治性切除術的患者中，左、右半結直腸癌患者OS間無差異，這與上述研究結果不完全相符，未得出Ⅳ期右半結直腸癌患者預后劣于左半結直腸癌的原因主要如下：本研究中納入的Ⅳ期患者均已行R0切除術，即為腫瘤負荷較小的Ⅳ期患者，與其他研究納入人群不一致。且本研究Ⅳ期患者例數較少，因此可能存在一定偏倚。本研究對Ⅳ期左、右半結直腸癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型進行了比較，結果并未得出統計學差異，有待擴大樣本量進一步研究。

目前對于Ⅰ～Ⅲ期行結直腸癌根治性切除術的患者，其腫瘤部位及預后的關系尚不明確。MEGUID等［24］對美國SEER數據庫1988—2003年77 978例患者按照不同腫瘤分期進行分析，去除影響預后的干擾因素，結果顯示：Ⅰ期左、右半結直腸癌患者預后相當〔HR=1.00，95%CI（0.93，1.08）〕，Ⅱ期右半結直腸癌患者預后較佳〔HR=0.91，95%CI（0.88，0.95）〕，Ⅲ期右半結直腸癌患者預后顯著差于左半結直腸癌〔HR=1.06，95%CI（1.02，1.11）〕。WEISS 等［25］在 2011 年進一步更新SEER數據庫數據，對1992—2005年53 801例Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者進行統計分析，結果顯示右半結直腸癌患者與左半結直腸癌患者5年死亡率無顯著差異，而經調整后的亞組分析顯示Ⅱ期右半結直腸癌患者5年死亡率更低〔HR=0.92，95%CI（0.87，0.97）〕，Ⅲ期右半結直腸癌患者5年死亡率則更高〔HR=1.12，95%CI（1.06，1.18）〕。SIEGEL等［26］對于Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌患者的研究得出相同結論。

既往鮮有研究涉及輔助化療療效是否因腫瘤部位不同而存在差異，本研究不僅對整體Ⅱ、Ⅲ期患者腫瘤部位與預后的關系進行分析，且進一步較深入分析了不同分期、術后輔助化療情況患者的預后是否因腫瘤部位的不同而存在差異。結果顯示，對于Ⅱ期患者，無論結直腸癌根治性切除術后是否接受以氟尿嘧啶類藥物為基礎的輔助化療，左、右半結直腸癌患者OS均未見明顯差異。對于Ⅲ期結直腸癌根治性切除術后未接受輔助化療的患者，左、右半結直腸癌患者OS未見明顯差異。

綜上所述，本研究對已行結直腸癌根治性切除術的結直腸癌患者預后情況進行分析，探討了腫瘤部位對這部分患者生存情況的影響，結果顯示，除晚期結直腸癌患者外，已行結直腸癌根治性切除術后患者的預后在一定程度上受腫瘤部位的影響，且不同分期患者預后不同。在TNM分期為Ⅰ期的結直腸癌患者中，左半結直腸癌患者OS較右半結直腸癌患者有明顯優勢；Ⅲ期患者中，左半結直腸癌患者OS優于右半結直腸癌患者。Ⅱ、Ⅳ期患者中，左、右半結直腸癌患者OS未見明顯差異。本研究結果可為不同TNM分期行結直腸癌根治性切除術后患者的預后判斷提供依據，臨床可根據不同TNM分期及腫瘤部位為患者選擇更為合適的治療方案，從而達到延長其生存時間的目的。

作者貢獻：韓晶進行文章的構思與設計，撰寫論文；張雪、馮莉進行研究的實施與可行性分析，數據收集；張難、周欣亮進行數據整理，統計學處理；王俊艷、張安度進行結果的分析與解釋，論文的修訂；王貴英負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責并監督管理。

本文無利益沖突。