不同劑量氯胺酮靜脈麻醉對乳腺區段切除術后早期認知功能的影響

李向前，邴艷春，楊婉容，王鴻旻，馬靜

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是患者在麻醉手術后出現與圍術期因素有關的輕度腦功能紊亂的一組臨床綜合征，包括空間定向力、學習記憶力減退，認知能力異常、焦慮、意志和人格的改變及精神系統紊亂等。乳腺纖維瘤增生是中青年女性患者的常見病，多發病，乳腺區段切除術是乳腺良性腫瘤或術前不能確診為良惡性患者常用的治療手段，是推薦的日間手術（day surgery）病種和手術方式，因手術時間短，術后恢復快，麻醉方式多采取不用肌松藥的全憑靜脈麻醉。而氯胺酮是臨床常用的一種靜脈麻醉藥，是唯一能產生分離麻醉效果的全麻藥，因其鎮痛效果好，能興奮交感神經系統以及對呼吸抑制輕微的特點，被廣泛應用于臨床麻醉。氯胺酮被證實是中樞神經系統非特異性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的非競爭性拮抗劑，而NMDA受體是參與學習、記憶形成和維持的關鍵受體，實驗證實氯胺酮麻醉可引起動物不同程度的認知功能障礙［1］，且對認知功能的影響可能與氯胺酮的注射劑量和持續作用時間有關［2］。既往報道多是研究氯胺酮麻醉手術結束24 h之后的認知功能評價，對24 h之內的認知功能障礙報道較少。本研究旨在觀察不同劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉對乳腺區段切除術后早期認知功能的影響，探討氯胺酮與術后早期認知功能變化、術后疼痛及術中麻醉滿意程度之間的量效關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬均已知情并簽署同意書。選擇我院2016年6月—2018年9月美國麻醉醫師協會（ASA）麻醉分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～50歲，患乳腺良性纖維瘤的中青年女性，初中以上文化程度（受教育＞9年）患者120例，擇期在單純全憑靜脈麻醉下行乳腺區段切除術。術前排除嚴重聽覺、視覺障礙者；嚴重高血壓患者；顱內占位或顱內高壓；青光眼、甲亢患者；患有神經精神系統疾病或服用影響精神系統功能的藥物如鎮靜、催眠、抗焦慮或抗抑郁藥等患者；長期酗酒者；術中冰凍報告為惡性改行乳腺癌根治術者。手術時間均能在1 h之內完成，術前用2種方法進行認知功能評分，簡易智能精神狀態檢查（mini mental state examination，MMSE）量表評分≥24分；蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表評分≥26分。采用隨機數字表將患者分成4組（n＝30）：不使用氯胺酮的對照組（A組）和氯胺酮劑量分別為0.5 mg/kg（B組）、1.0 mg/kg（C組）、1.5 mg/kg（D組）的觀察組。

1.2 方法 所有患者均實施全憑靜脈麻醉，術前靜脈注射戊乙奎醚0.5 mg，入室后常規開放外周靜脈，監測心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、心電圖（ECG）、無創血壓（NBP）。麻醉誘導：面罩吸氧，靜脈注射咪達唑侖0.02～0.04 mg/kg、丙泊酚1.0～1.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg。B、C、D組分別給予氯胺酮劑量0.5、1.0、1.5 mg/kg靜脈注射。A組不用氯胺酮，其余麻醉用藥相同，所有組別均不用肌松藥，誘導畢置入喉罩維持自主呼吸通氣，如出現呼吸暫停可人工通氣保持SpO2在0.98以上。麻醉維持丙泊酚4～8 mg/（kg·h），瑞芬太尼5～10μg/（kg·h）。

1.3 觀測指標 觀察并記錄4組患者麻醉誘導前（t0）、置入喉罩后（t1）、手術開始切皮后1 min（t2）及切皮后25 min（t3）時患者的平均動脈壓（MAP）和HR；隨訪記錄術后2 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）疼痛視覺模擬評分（VAS）。分別采用MMSE和MoCA評估術前1 d（T0）、及術后2 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）和24 h（T4）的認知功能狀態，MMSE和MoCA量表最高分均為30分，根據受教育水平，認為初中以上文化程度（受教育時間＞9年）MMSE評分≥24分、MoCA≥26分為正常水平，根據術后與術前MMSE、MoCA分值變化統計認知功能障礙（POCD）發生變化情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，MAP、HR、MMSE和MoCA的數據比較采用重復測量設計的方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 4組患者年齡、體質量、手術時間及麻醉時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between four groups of patients表1 4組患者一般資料對比 （n＝30，x±s）

2.2 術中MAP、HR變化比較 t0時各組間MAP、HR比較差別無統計學意義（P＞0.05）；t1時A組MAP低于B、C、D組，而t2時高于B、C、D組，t1、t2、t3時A組HR高于B、C、D組，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較MAP、HR，A組在各相鄰時間點差異均有統計學意義（P＜0.05），B組各相鄰時間點MAP、HR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。C、D組在t1、t2時間點MAP、HR高于t0時，差異有統計學意義（P＜0.05）。t3時C組MAP與其他時間點相比差異無統計學意義（P＞0.05），而D組MAP t3與t1、HR t3與t0時比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2、3。

Tab.2 Comparison of MAP at each time point between four groups of patients表2 4組患者各時間點MAP對比 （n＝30，mmHg，x±s）

Tab.3 Comparison of HR at each time point between four groups of patients表3 4組患者各時間點HR對比 （n＝30，次/min，x±s）

2.3 術后疼痛評分比較 術后T1、T2、T3時A組VAS評分均高于B、C、D組，差異有統計學意義（P＜0.05），但T4時4組VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。B、C、D組間各時點比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.4 術后認知功能變化情況 （1）組別因素：組間MMSE和MoCA評分差異有統計學意義。T0和T4時4組MMSE、MoCA評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；T1時4組MMSE、MoCA評分D組＜C組＜B組＜A組（均P＜0.05）。T2時MMSE評分比較D組/C組＜B組＜A組；T3時MMSE評分比較A組高于其余3組，MOCA評分比較A組高于C、D組（P＜0.05）。（2）時間因素：時間因素有統計學意義。不同組別各時間點兩兩比較，4組T1、T2、T3時間點MMSE、MoCA評分均低于T0，T4除A組MMSE評分高于T1、T2外，其余各組T4時間點MMSE、MoCA評分均高于T1、T2、T3（均P＜0.05）。（3）組別時間交互因素：組別與時間交互作用有統計學意義，即4組患者MMSE、MoCA在5個時間點測量值變化幅度差異有統計學意義，在T0～T1時間點下降幅度為D組＞C組＞B組＞A組，見表5、6。

Tab.4 Comparison of VAS scores in each time point between four groups of patients表4 4組患者各時段VAS評分比較 （n＝30，分，x±s）

3 討論

認知功能是腦的高級功能，與傳遞神經遞質及突觸的可塑性有關［3］。氯胺酮作為臨床常用的一種全身麻醉藥，是興奮性氨基酸型NMDA受體的非競爭性拮抗劑。在細胞信息傳遞過程中，NMDA受體通道在認知的形成和發展中起著關鍵作用［4］。與NMDA受體偶聯的Ca2＋通道是Ca2＋進人細胞內的主要途徑之一，而依賴Ca2＋的長時程增強（long-term potentiation,LTP）和 長 時 程 抑 制（long-term depression，LTD）是突觸可塑性的兩種不同表達方式，是學習記憶活動神經細胞學水平的生物學基礎，LTP被認為是信息記憶和貯存形成的生理機制，與記憶的形成和維持密切相關［5］。氯胺酮通過NMDA受體通道阻斷各種刺激后產生LTP效應，也可以通過煙堿受體、γ-氨基丁酸（GABA）和GABA受體、鈉通道等多種形式干擾LTP的形成和維持，從而影響認知功能［6］。研究也發現，NMDA受體是海馬參與學習記憶功能的一個重要受體，而海馬在學習和記憶方面發揮重要作用［7］。氯胺酮對海馬神經元的電壓門控鈉通道產生抑制作用，也可通過抑制海馬pcreb和c-fos蛋白的表達，暫時性影響記憶鞏固能力［8］。

本研究結果顯示，所有接受全憑靜脈麻醉的患者，術后2 h和6 h時的認知功能均較術前明顯下降，其中接受氯胺酮麻醉的患者，認知功能下降程度高于不用氯胺酮組，術后2 h所用兩種認知功能評分方法均出現不用氯胺酮組＞0.5 mg/kg組＞1.0 mg/kg組＞1.5 mg/kg組，術后6 h時1.0、1.5 mg/kg氯胺酮劑量組仍低于不用氯胺酮和0.5 mg/kg劑量組，但在術后12 h認知功能的評分與術后6 h相比明顯回升。術后24 h各組認知功能基本恢復到術前水平，且各組間比較差別無統計學意義，說明氯胺酮能降低患者術后早期認知功能且呈劑量依賴性，由于乳腺區段切除手術時間較短，氯胺酮均是常規一次性給藥就能滿足手術要求，不反復追加，故影響因素無多次刺激，術后12 h認知功能評分已逐漸回升，至24 h時與術前評分比較無差別。這與徐世霞等［9］研究發現的氯胺酮只是暫時對幼年大鼠的學習和認知功能有影響結果基本相一致。

Tab.5 Comparison of MMSE scores in each time point between four groups of patients表5 4組患者MMSE評分比較 （n＝30，分，x±s）

Tab.6 Comparison of MoCA scores in each time point between four groups of patients表6 4組患者MoCA評分比較 （n＝30，分，x±s）

臨床用于評價認知功能的方法很多，主要依靠神經心理學檢查，實際操作中最常用的方法為中文版的MMSE和MoCA。MMSE以記憶力測試最為敏感，是目前最具影響的認知缺損篩選工具之一，而MoCA在快速篩查POCD患者方面具有較高的靈敏度和特異度，可同時彌補MMSE缺少的視空間與執行功能、抽象思維等評定條目，評估會更加全面準確，現已被國際上廣泛應用，本研究即采用該兩種方法進行認知功能的評價，結果表明兩種方法均有很好的相關性和互補性。

氯胺酮用于靜脈麻醉常用劑量為1～2 mg/kg，小劑量氯胺酮被定義為靜脈注射小于1.0 mg/kg。研究表明小劑量的氯胺酮麻醉能產生良好的鎮痛作用，又無呼吸抑制的危險，可興奮循環系統，能更好地維持術中血流動力學穩定，并減少阿片類藥物的用量和減輕其引起的惡心嘔吐等不良反應［10］，預防芬太尼所產生的藥物耐受和瑞芬太尼術后引起的痛覺過敏，改善術后疼痛評分［11-12］。一項隨機對照研究和Meta分析表明靜脈注射小劑量的氯胺酮在0～8 h內可有效緩解疼痛，且能減輕全膝關節置換術后早期疼痛和嗎啡累積消耗量，降低不良反應的發生率［13］。圍手術期補充氯胺酮也可減少手術后24 h的阿片類藥物消耗［14］。Kido等［15］研究發現術中大劑量應用瑞芬太尼可導致術后急性阿片耐受，小劑量氯胺酮能預防術后急性阿片耐受。氯胺酮也因能增加術后中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR），減少芬太尼對術后疼痛控制的需要量。本研究結果也發現術后氯胺酮組VAS評分明顯低于不用氯胺酮組，但不同劑量的氯胺酮組VAS差別無統計學意義。術中測量患者平均動脈壓和心率，0.5 mg/kg劑量的氯胺酮組各時間節點變化差異無統計學意義，說明小劑量的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉在術中生命體征和血流動力學更趨穩定，較大劑量組在給藥后心率、血壓反應與小劑量組變化相比較有差異，但波動較小，考慮為其較大劑量氯胺酮可引起興奮心血管反應所致，不用氯胺酮組血壓、心率變化最大，血流動力學最不穩定。

綜上所述，乳腺區段切除術患者全憑靜脈麻醉時輔以小劑量的氯胺酮能使術中血流動力學更穩定，麻醉效果更好，更好地減輕術后疼痛，利于患者早期康復，雖然術后早期POCD的發生高于不用氯胺酮組，且與劑量呈一定的依賴關系，但不影響術后24 h的認知功能，也適合在日間手術推廣應用。