心脈隆注射液對乳腺癌化療病人蒽環類藥物治療后內皮功能及氧化應激指標的影響

李瑞春，李 隆

蒽環類藥物是乳腺癌術后輔助化療的基本和重要藥物，循證醫學證實，其在化療中占有極其重要的地位。但其心臟毒性的致死率較高，為30%～50%[1]。其機制可能與化療藥物造成體內形成大量的自由基，引起氧化應激反應，造成心肌損傷等有關[2]。本研究旨在探討乳腺癌化療病人蒽環類藥物治療后應用心脈隆注射液干預心臟損傷的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月—2018年10月河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院腫瘤科收治的乳腺癌病人102例，采用隨機數字表法分為治療組與對照組，各51例。納入標準：所有病人均符合《乳腺腫瘤學》中相關標準；已完成乳腺癌根治術；化療前心電圖、心臟超聲、心肌酶檢查均顯示正常、無化療禁忌證；預計生存期>12個月。排除標準：未按照規定進行檢查和用藥者；合并心肌病或伴有其他嚴重心臟病病人；有其他臟器重大疾病及免疫、血液系統疾病者；不愿接受試驗措施者。兩組病人的年齡、病程、腫瘤部位等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究方案經過醫學倫理委員會審核通過，所有病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組基礎化療方案相同，方案中均有阿霉素、環磷酰胺或長春新堿等，以21 d為1個治療周期，連續治療6個周期。對照組予常規化療治療。治療組在此基礎上加用心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準字Z20060443)靜脈輸注，5 mg/kg加入200 mL 5%葡萄糖注射液中，滴速每分鐘30滴，2次/天，連用5 d，共6個化療周期。治療過程中無退出病例。

1.3 觀察指標 于化療前及化療6個周期后， 采用彩色多普勒檢測兩組病人左室射血分數(LVEF)。于化療前及化療6 個周期后，采集清晨空腹靜脈血5 mL， 離心10 min分離血清， 采用雙抗體兩步夾心ELISA 法，檢測心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)，試劑盒購自美國GBD 公司。采用日立公司生產的7600全自動生化分析儀檢測肌鈣蛋白I(cTnI)；采用化學比色法檢測脂質過氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶活性(GSH- PX)；采用放射免疫法檢測內皮功能指標[內皮素(ET)、一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)、前列環素(PGI2)]。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 結 果

2.1 兩組LVEF、H-FABP、cTnI比較 對照組與治療組在化療前LVEF、H-FABP、cTnI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療6 個周期后，治療組LVEF、H-FABP、cTnI較對照組變化明顯，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組LVEF、H-FABP、cTnI指標比較(±s)

2.2 兩組氧化應激指標比較 兩組化療前 LPO、MDA、NO、SOD、CAT、GSH-PX水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療6個周期后，對照組與治療組NO、SOD、CAT、GSH-PX活性降低，LPO、MDA含量增加，對照組的變化幅度較治療組明顯，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組氧化應激指標比較(±s)

2.3 兩組內皮功能指標比較 治療前，兩組病人內皮功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組NO、PGI2水平升高，ET、TXA2水平降低，較治療前均有改善(P<0.05)；治療組NO/ET、PGI2/TXA2比值與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后內皮功能指標比較(±s)

2.4 cTnI、H-FABP水平與MDA、SOD的相關性分析 Pearson相關分析顯示：乳腺癌病人化療后cTnI、H-FABP水平與MDA含量呈正相關(r=0.952，P=0.001；r=0.771，P=0.001)，與SOD活性呈負相關(r=-0.843，P=0.001；r=-0.876，P=0.001)，即乳腺癌病人化療后心肌損傷越重，MDA水平越高，SOD活性越低。詳見圖1、圖2。

圖1 cTnI、H-FABP水平與MDA含量的相關性性

圖2 cTnI、H-FABP水平與SOD活性的相關性

3 討 論

蒽環類藥物是一類重要的廣譜抗癌藥物，具有活性強、臨床療效顯著的優點，是乳腺癌化療的核心藥物，但因其對心肌的毒性限制了臨床應用。其損害機制與自由基的產生有關，即活性氧簇的產生，產生大量氧自由基，降低了抗氧化防御，導致心肌細胞膜脂質過氧化[3]，干擾心肌鈉-鉀泵，造成心肌線粒體DNA損傷[4]，遠期毒性作用還導致死亡率增加。因此，早期預防心臟毒性給予及時正確的治療，可有效降低致病率和病死率，cTnI 是國內外學者公認最好的心肌損傷標志物[5]。H-FABP在心肌中有較高的濃度，在血液中不易被分解，當心肌細胞受損的早期，短時間內H-FABP含量迅速升高，有研究指出 H-FABP 對于心肌損傷診斷的敏感性和特異性遠遠高于cTnI[6-7]。

過量的LPO及其產物MDA含量高低反映了體質過氧化損傷的程度[8]。大量的氧自由基生成LPO，損害線粒體。MDA是LPO的毒性降解產物，反映自由基的產生和脂質過氧化的速率和強度，反映組織損傷的程度[9]。SOD能阻斷自由基產生。PX可以消除機體內的過氧化氫及脂質過氧化物，二者可使有害自由基轉化成無害物質；CAT能夠消除細胞內的過氧化氫，三者共同作用清除機體活性氧，減輕和阻止過氧化反應[10]。SOD是一道防線，CAT和GSH-Px是二道防線，保護細胞免受氧化應激損傷，其活性高低反映機體的氧化應激狀態[11]，即活性越高，抗氧化能力越強。NO是細胞間信息傳遞的重要調節因子，清除自由基同時自身發生氧化。NO 與腫瘤的生長相關[12-13]。當NO缺失時，發生氧化應激反應，損傷內皮。血管內皮細胞通過感受機械及化學刺激來維持血管收縮與舒張之間的動態平衡。ET-1與NO處于動態平衡，反映血管內皮活化狀態。ET-1對血管平滑肌具有強烈持久的收縮作用，促進微血管血栓形成及參與炎癥反應，NO抑制血小板黏附和聚集，調節冠狀動脈流量，改善

缺氧引起的血管收縮，二者水平失衡將導致血管舒縮功能障礙[14]。TXA2與PGl2是前列腺素代謝產物，保持一種動態平衡，TXA2是目前最強的血管收縮劑和血小板聚集劑，PGl2是直接作用于血管平滑肌上的受體，具有擴張冠狀動脈血管、降低血壓、抗血小板聚集、防止血栓形成的作用；還可抑制TXA2分泌，二者水平失衡將導致血管內皮細胞功能紊亂、血液黏度增加[15]。

心脈隆注射液具有益氣活血、通陽利水之功效。通過補心氣，活血通絡，改善氣陽兩虛、瘀血內阻所致臨床癥狀；通過改善血液高凝狀態，改善微循環，通過加快清除多種自由基，抑制自由基損傷；提高機體抗氧化酶類的活性，降低脂質過氧化產物的含量，緩解氧化應激及炎癥反應；增加心肌收縮力，糾正血流動力學紊亂，降低心肌損傷標記物水平，發揮調節體液因子和神經內分泌等作用[16]。還對較快的心室率有輕度改善作用。

本研究顯示給予病人心脈隆注射液治療后，可減少氧自由基的產生，ET-1/NO、PGl2/TXA2比值水平趨于穩定，降低LPO、MDA的含量，增加NO、SOD、CAT、GSH-PX水平，提高機體的抗氧化酶活性，化療后cTnI、H-FABP水平與MDA含量呈正相關，與SOD活性呈負相關，即乳腺癌病人化療后心肌損傷越重，MDA水平越高，SOD活性越低。

心脈隆注射液通過改善內皮功能，降低氧化應激反應，降低蒽環類藥物所致心臟損傷程度，減輕蒽環類藥物對心臟的毒性作用，臨床治療效果顯著。但本研究樣本量較少，需擴大樣本量進一步研究。