加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼對(duì)腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙患者的臨床療效

任素華，楊春旭，魏 曉

（1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)453000； 2.新鄉(xiāng)市婦幼保健院，河南 新鄉(xiāng)453003）

帕金森病是一種緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以中老年人為高發(fā)人群，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、姿勢(shì)步態(tài)異常、動(dòng)作徐緩、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及自主神經(jīng)功能異常、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1-2］。帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙是常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，由于它是帕金森病伴癡呆的前期狀態(tài)，故早期識(shí)別、予以有效干預(yù)措施可有助于緩解病情進(jìn)展，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要價(jià)值［3］。

目前，西醫(yī)對(duì)帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙的治療以口服左旋多巴等西藥為主，盡管能取得一定療效，但隨著服用時(shí)間延長(zhǎng)療效不斷下降，藥物所需劑量逐漸增加，由此造成的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象發(fā)生率也隨之增加；近年來(lái)大量研究表明，中醫(yī)藥可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制來(lái)發(fā)揮出顯著的相關(guān)治療效果［4］。本研究探討加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼對(duì)腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年8 月至2018 年9 月收治于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院的144 例腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組72 例。其中，對(duì)照組男43 例，女29 例；年齡57～81 歲，平均年齡 （69.2±5.5）歲；帕金森病病程4～18 年，平均病程（8.0±3.1）年，而觀察組男40 例，女32 例；年齡56～83 歲，平均年齡（70.4±5.8） 歲；帕金森病病程3～19年，平均病程（8.3±3.4） 年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙） 參照英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)制定的相關(guān)內(nèi)容［5］。（1） 記憶力減退；（2） 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE） 評(píng)分文盲≤17 分，小學(xué)≤20 分，中學(xué)及以上≤24 分；（3） 全面衰退量表（GDS） 評(píng)分2～3 級(jí)；（4） 可維持基本日常生活能力。

1.2.2 中醫(yī)（腎虛血瘀型） 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》［6］制定的相關(guān)內(nèi)容。主癥腰膝酸軟，腰痛，耳鳴；次癥肢體麻木，記憶減退，視物模糊，聽(tīng)力下降或耳聾；舌脈象舌淡紫暗，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 年齡55～85 歲；（3） 神志清楚，能正常溝通；（4） 患者對(duì)該研究知情，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1） 藥源性帕金森綜合征、帕金森病癡呆；（2） 譫妄、卒中、頭部外傷等其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙；（3） 合并嚴(yán)重心肺肝腎等臟器功能障礙；（4） 合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（5） 合并惡性腫瘤；（6） 合并嚴(yán)重抑郁、焦慮、精神分裂癥；（7） 酗酒或藥物濫用史；（8） 對(duì)本研究藥物過(guò)敏，或?yàn)閲?yán)重過(guò)敏體質(zhì)。

1.5 治療手段 對(duì)照組給予多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)1705023，0.25 g／片） 口服，視病情每天0.125～0.250 g，每天2～4 次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味五虎追風(fēng)散內(nèi)服治療，組方蟬蛻、天南星各6 g、天麻12 g、僵蠶10 g、全蝎3 g、大地棕根15 g，每天1 劑，水煎至400 mL，分早晚2 次溫服。2 組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 病情嚴(yán)重程度評(píng)定 治療前后采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS） 對(duì)患者病情狀況進(jìn)行判斷，包括日常生活活動(dòng)（UPDRS-Ⅱ）、運(yùn)動(dòng)檢查（UPDRS-Ⅲ）、治療的并發(fā)癥 （UPDRS-Ⅳ），每部分得分越高，其對(duì)應(yīng)的狀態(tài)越差。

1.6.2 認(rèn)知功能障礙評(píng)定 治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA） 對(duì)患者認(rèn)知功能障礙程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括視空間、注意力、執(zhí)行力、抽象、命名、語(yǔ)言、延遲回憶、定向力等方面，總分0～30 分，26 分及26 分以上為正常，15～25 分為認(rèn)知功能障礙，若受教育年限在12 年及以內(nèi)則評(píng)分結(jié)果加1 分。

1.6.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前后采用39 項(xiàng)帕金森生存質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷（PDQ-39） 對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括身體活動(dòng)、日常生活行為、精神健康等8 個(gè)維度共39 個(gè)問(wèn)題，每個(gè)題目評(píng)分0～4 分（0 分從不，1 分偶爾，2 分有時(shí)，3 分經(jīng)常，4 分始終或無(wú)法做），分值越高，生活質(zhì)量越低。

1.6.4 神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定 治療前后采用北京同仁光電公司生產(chǎn)的ML2001 型腦電超慢漲落分析儀進(jìn)行腦漲落圖檢測(cè)，S4 譜反映5-羥色胺（5-HT）、S5譜反映乙酰膽堿 （Ach）、S11 譜反映多巴胺（DA）。療程結(jié)束后檢測(cè)應(yīng)在停藥2 d 后進(jìn)行，患者應(yīng)處于清醒、安靜狀態(tài)中，并取坐位、閉目，以避免外源性因素影響檢測(cè)結(jié)果。

1.7 不良反應(yīng) 包括嗜睡、惡心、食欲減退等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UPDRS 評(píng)分 治療前后，觀察組UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組以上評(píng)分升高（P＜0.05），也高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組UPDRS 評(píng)分比較（， n＝72）Tab.1 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝72）

表1 2 組UPDRS 評(píng)分比較（， n＝72）Tab.1 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.2 MoCA、PDQ-39 評(píng)分治療后，觀察組MoCA 評(píng)分升高 （P＜0.05），PDQ-39 評(píng)分降低（P＜0.05）；對(duì)照組前者降低（P＜0.05），后者升高（P＜0.05）；觀察組MoCA、PDQ-39 評(píng)分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值 治療后，觀察組5-HT、DA 水平升高（P＜0.05），Ach 水平無(wú)明顯變化（P＞0.05）；對(duì)照組前兩者水平無(wú)明顯變化（P＞0.05），后者水平升高（P＜0.05）；觀察組5-HT、DA 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），Ach 水平更低（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 2 組MoCA、PDQ-39 評(píng)分比較（， n＝72）Tab.2 Comparison of MoCA and PDQ-39 scores between the two groups （， n＝72）

表2 2 組MoCA、PDQ-39 評(píng)分比較（， n＝72）Tab.2 Comparison of MoCA and PDQ-39 scores between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

表3 2 組腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值比較（， n＝72）Tab.3 Comparison of S spectrum values of brain neurotransmitters between the two groups （， n＝72）

表3 2 組腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值比較（， n＝72）Tab.3 Comparison of S spectrum values of brain neurotransmitters between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.4 左旋多巴日用量 治療后，觀察組左旋多巴日用量降低 （P＜0.05），而對(duì)照組升高 （P＜0.05）；觀察組其日用量低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 對(duì)照組有2 例嗜睡，2 例頭暈，2 例直立性低血壓，2 例惡心，3 例食欲減退，1 例失眠，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%；觀察組有1 例食欲減退，3 例惡心，1 例頭暈，2 例嗜睡，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.7%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組左旋多巴日用量比較（， n＝72）Tab.4 Comparison of daily dosages of levodopa between the two groups （， n＝72）

表4 2 組左旋多巴日用量比較（， n＝72）Tab.4 Comparison of daily dosages of levodopa between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

3 討論

以往認(rèn)為，帕金森病為單純運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，并以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙為典型癥狀表現(xiàn)，但隨著研究的深入，近年來(lái)其非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸引起重視，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、抑郁、睡眠障礙等［7-8］。患者大多存在不同程度的認(rèn)知功能損害，其機(jī)制目前尚未完全清楚，可能與多巴胺D2受體缺失有關(guān)，它與膽堿能相關(guān)的神經(jīng)通路損傷可能是認(rèn)知功能損害的重要機(jī)制，此外皮質(zhì)萎縮、異常蛋白沉積等也與其發(fā)生密切相關(guān)［9］。研究表明，在帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙的治療中，中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層次的神經(jīng)保護(hù)作用，聯(lián)合西藥時(shí)不僅能顯著提高臨床療效，還能減少后者使用劑量，減輕不良反應(yīng)，延緩病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后［10］。

中醫(yī)并無(wú)“帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙” 病名，但根據(jù)其癥狀表現(xiàn)可歸于“顫病” “呆病”“善忘” 等范疇，該病病位于腦竅，著于筋脈，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，腎虛為本，痰瘀為標(biāo)；腦為元神之府，為髓海，是精神活動(dòng)的統(tǒng)帥，腎藏精生髓，腎精虧虛，腦髓不充，腦失所用，則神明呆滯，發(fā)為呆病［11］。瘀是臟腑失調(diào)的產(chǎn)物，亦是致病因素，腎精虧虛，氣虛氣滯，無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，津液疏布失常，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀互結(jié)，生風(fēng)致顫。因此，根據(jù)腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙的病因病機(jī)，給予補(bǔ)腎活血、化痰熄風(fēng)之法可奏效。

五虎追風(fēng)散源自《晉男史傳恩家傳方》，由蟬蛻、天南星、明天麻、全蟲（帶尾）、僵蠶（炒）5 味藥材組成，而本研究在原方基礎(chǔ)上加入大地棕根化裁而成加味方。方中蟬蛻祛外風(fēng)、熄內(nèi)風(fēng)，具有解痙止顫的功效；天南星祛風(fēng)解痙，是治療經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰之要藥；天麻、全蝎、僵蠶具有平熄內(nèi)風(fēng)、活血化瘀的功效；大地棕根具有補(bǔ)腎益精、生髓充腦的功效，諸藥合用，標(biāo)本兼顧，共奏補(bǔ)腎活血、化痰熄風(fēng)之功效。本研究顯示，加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼能有效改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀，療效穩(wěn)定且持久。

本研究采用UPDRS 對(duì)治療前后兩組患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能有效延緩帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙病程進(jìn)展，防止患者日常生活活動(dòng)能力與運(yùn)動(dòng)功能的減退；MoCA 是評(píng)價(jià)帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能損害的常用量表，對(duì)輕度認(rèn)知障礙具有很高的敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MoCA 評(píng)分較治療前顯著升高，而對(duì)照組則顯著降低，表明聯(lián)合用藥不僅能阻止認(rèn)知功能損害進(jìn)展，還能有效改善患者認(rèn)知功能；觀察組患者生活質(zhì)量明顯改善，而對(duì)照組反而明顯降低，其原因可能與聯(lián)合用藥可有效延緩帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙病情進(jìn)展、改善患者認(rèn)知功能、減少左旋多巴藥物劑量有關(guān)。

近年來(lái)，采用多重頻譜分析與非線性處理方法從腦電信號(hào)中提取出超慢漲落成分，可客觀評(píng)價(jià)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)，而且既往研究中對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)采用腦電超慢漲落分析儀進(jìn)行評(píng)估［12-13］，也使無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)人類神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)成為現(xiàn)實(shí)［14］。DA／Ach 的動(dòng)態(tài)平衡在帕金森病發(fā)生及病情進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用［15］，5-HT、DA 同屬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要來(lái)自中縫核5-HT 能神經(jīng)，其在紋狀體中水平僅次于DA，本研究通過(guò)對(duì)比2 組治療前后腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值發(fā)現(xiàn)，觀察組能有效增加帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙患者腦內(nèi)5-HT、DA 水平，表明聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)多巴胺能與膽堿能神經(jīng)功能平衡，從而有利于延緩帕金森病病程進(jìn)展，改善預(yù)后。但加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼調(diào)節(jié)帕金森病合并輕度認(rèn)知障礙患者腦神經(jīng)遞質(zhì)的作用機(jī)制尚不明確，還有待進(jìn)一步考察。