術前新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注化療對晚期卵巢癌患者VEGF、HE4水平及預后的影響

閆喜秋

[摘要] 目的 探討術前新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注化療對晚期卵巢癌患者血清血管內皮生長因子（VEGF）、人附睪蛋白4（HE4）水平及預后的影響。 方法 選取我院自2014年6月～2016年7月收治的80例晚期卵巢癌患者，按隨機數字表法分為兩組，各40例。觀察組實施術前新輔助化療+腫瘤細胞減滅術+洛鉑術中腹腔灌注化療+術后TP方案化療，對照組實施常規腫瘤細胞減滅術+術后TP方案化療，比較兩組手術情況、短期療效、血清VEGF與HE4水平變化情況，并隨訪1、3年生存率。 結果 觀察組的手術時間、術中出血量、腹水量及住院時間均少于對照組（P<0.05）;觀察組臨床總有效率為80.00%，高于對照組的57.50%（P<0.05）;治療后，觀察組血清VEGF、HE4水平均較治療前降低且低于對照組（P<0.05）;觀察組3年生存率高于對照組（P<0.05）。 結論 術前新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注化療可明顯縮短手術時間、減少術中出血量，提升晚期卵巢癌患者短期療效，且有利于下調血清VEGF、HE4水平，改善預后。

[關鍵詞] 新輔助化療;腹腔灌注化療;晚期;卵巢癌;VEGF;HE4

[中圖分類號] R737.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）10-0004-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy combined with lobaplatin intraperitoneal chemotherapy on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and human epididymis protein 4 （HE4） levels and prognosis in patients with advanced ovarian cancer. Methods Eighty patients with advanced ovarian cancer admitted to our hospital from June 2014 to July 2016 were randomLy divided into two groups， with 40 cases in each group. The observation group underwent preoperative neoadjuvant chemotherapy+cytoreductive surgery+lobaplatin intraperitoneal infusion chemotherapy and postoperative TP regimen， and the control group underwent routine cytoreductive surgery+postoperative TP regimen. The surgical condition， short-term efficacy， serum VEGF and HE4 levels between two groups were compared. And one-year and three-year survival rate was followed up. Results The operation time， intraoperative blood loss， ascites volume and hospitalization time of the observation group were less than those of the control group（P<0.05）. The total effective rate of the observation group was 80.00%， which was higher than that（57.50%） of the control group（P<0.05）. Serum VEGF and HE4 levels in the observation group after treatment were lower than those before treatment and those in the control group（P<0.05）. The three-year survival rate of the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Preoperative neoadjuvant chemotherapy combined with lobaplatin intraperitoneal infusion chemotherapy can significantly shorten the operation time， reduce the amount of intraoperative blood loss. It also can improve the short-term efficacy of patients with advanced ovarian cancer， help to down-regulate serum VEGF， HE4 levels and improve prognosis.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy; Intraperitoneal chemotherapy; Advanced; Ovarian cancer; VEGF; HE4

卵巢癌為女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌、子宮體癌位居第三位，但病死率卻高居首位[1]。卵巢癌患者早期無明顯癥狀，約70%～75%的患者確診時往往已處于晚期，失去最佳的治療時機，5年生存率僅約25%～30%[2]。針對晚期卵巢癌患者，予以腫瘤細胞減滅術治療，術后存在較高的復發、轉移風險。術前新輔助化療能夠縮小原發病灶的體積，降低臨床分期，有利于提高腫瘤細胞減滅術的成功率。且術中予以洛鉑腹腔灌注化療可提高腹腔組織的化療藥物濃度，能夠有效殺滅腫瘤細胞，提升短期療效。研究發現，監測血清血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、人附睪蛋白4（Human epididymal protein 4，HE4）水平有利于預測腫瘤預后，二者表達水平與腫瘤分期、淋巴結轉移、復發存在相關性[3]。據此，本研究重點探討了術前新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注化療對晚期卵巢癌患者血清VEGF、HE4水平及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年6月～2016年7月收治的80例晚期卵巢癌患者作為研究對象。納入標準：（1）病理組織學檢查確診為原發性卵巢癌，且符合《婦產科學》[4]中有關診斷標準，按國際婦產科聯盟[5]分期為Ⅲc～Ⅳ期;（2）預計生存期≥3個月;（3）無化療、手術禁忌證;（4）神智清晰，簽署知情同意書。排除標準：（1）近一個月內接受過其他抗腫瘤藥物治療者;（2）合并心、肝、腎、肺功能不全及造血系統、內分泌系統嚴重疾病者;（3）合并其他惡性腫瘤及傳染性疾病者;（4）妊娠期或哺乳期婦女。按隨機數字表法分為觀察組與對照組兩組，各40例。對照組中，年齡40～70歲，平均（51.48±6.10）歲;病理分型：漿液性乳頭狀腺癌21例、黏液性腺癌8例、混合性上皮癌5例、透明細胞癌3例、其他3例;分期：Ⅲc期23例、Ⅳ期17例。觀察組中，年齡40～68歲，平均（51.57±6.18）歲;病理分型：漿液性乳頭狀腺癌22例、黏液性腺癌10例、混合性上皮癌4例、透明細胞癌2例、其他2例;分期：Ⅲc期24例、Ⅳ期16例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組：實施術前新輔助化療+腫瘤細胞減滅術+洛鉑術中腹腔灌注化療+術后TP方案化療：術前新輔助化療采用紫杉醇（上海上藥新亞藥業有限公司，國藥準字H20113538，規格5 mL：30 mg）150 mg/m2+順鉑（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20183341，規格10 mL：10 mg）70 mg/m2，即TP方案化療，28 d為一個周期，化療2～3個周期，待患者各項檢查正常后進行腫瘤細胞減滅術，術中關腹前給予洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359，規格10 mg）30 mg/m2腹腔內灌注化療，術后繼續予以TP方案化療，化療6～8個周期。對照組：實施常規腫瘤細胞減滅術+術后TP方案化療，化療6～8個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 手術情況 ?記錄兩組手術時間、術中出血量、腹水量及住院時間。

1.3.2 療效評定標準[6] ?完全緩解：腫瘤消失，且維持時間≥4周;部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%，且未見新發病灶，并維持時間≥4周;穩定：腫瘤體積縮小<50%，或增大<25%，無新病灶出現，維持時間≥4周;進展：腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。

1.3.3 血清VEGF、HE4水平檢測 ?治療前后，采集兩組空腹外周靜脈血3 mL，以離心半徑為8 cm，轉速為3000 r/min離心8 min，取血清，采用酶聯免疫吸附法測定VEGF、HE4水平，檢測過程參照試劑盒（購自美國R&D公司）說明書進行。

1.3.4 生存率 ?隨訪3年，統計1年、3年生存率。

1.4 統計學方法

本次研究所得數據使用SPSS23.0統計學軟件分析，計量資料以（x±s）表示，行t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術情況比較

觀察組手術時間、術中出血量、腹水量及住院時間均少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為80.00%，高于對照組的57.50%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組血清VEGF、HE4水平比較

治療后，兩組血清VEGF、HE4水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生存率比較

觀察組1年生存率為87.50%（35/40），對照組1年生存率為72.50%（29/40），兩組1年生存率比較，差異無統計學意義（χ2=2.813，P=0.094）。觀察組3年生存率為70.00%（28/40），對照組3年生存率為47.50%（19/40），兩組3年生存率比較，差異有統計學意義（χ2=4.178，P=0.041），觀察組高于對照組。

3 討論

早期發現及診斷困難使卵巢癌患者確診時大多已屬晚期，常伴有廣泛的盆腹腔腫瘤細胞擴散，鄰近組織浸潤嚴重，即便給予腫瘤細胞減滅術亦難以達到滿意的減滅程度，有報道顯示，晚期卵巢癌初次手術治療的滿意率僅約30%，故而預后較差[7]。鑒于二次手術會給患者機體帶來創傷，臨床應追求一次手術達標以避免二次手術的開展，術前新輔助化療便是在此種背景下逐漸發展而來。

術前新輔助化療也稱先期化療，是指在腫瘤減滅術前給予以鉑類化療藥物（TP化療方案即屬此類）為基礎進行系統化療，其可減少腫瘤的體積，有效殺滅病灶周圍的轉移灶，降低臨床分期，由此減少了腫瘤細胞減滅術的難度，亦提高了切除率[8]。同時，術前化療能夠抑制癌細胞的擴散能力，使之處于一種“休眠狀態”，由此減少了術中醫源性擴散的風險，降低了術后復發的風險。此外，術前新輔助化療期間能夠為患者爭取足夠的時間改善全身機體狀態，有利于提高患者手術耐受能力，增加手術安全性[9]。術中腹腔灌注化療屬于一種選擇性區域化療，相較于靜脈給藥，腹腔給藥能夠使盆腹腔局部藥物濃度顯著升高，是前者的10～15倍，可最大限度地對靶器官發揮抗腫瘤效應，且無明顯局部毒副反應。本研究結果顯示，觀察組的手術時間、術中出血量、腹水量及住院時間均少于對照組，且臨床總有效率為80.00%，高于對照組的57.50%，該結果基本與既往文獻[10]報道一致。表明術前新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注化療可明顯縮短手術時間、減少術中出血量，提升晚期卵巢癌患者的短期療效。

研究發現，腫瘤新生血管在卵巢惡性腫瘤的生長、浸潤、轉移過程中發揮了重要作用[11]。VEGF作為一種血管內皮生長因子，可促進血管內皮增生，引起腫瘤新生血管生成，且可增加腫瘤血管通透性，造成癌細胞浸潤能力增強。魏華芳等[12]的研究證實，VEGF水平在卵巢癌患者血清中呈高表達狀態，且與腫瘤的分期、分化程度、淋巴結轉移、復發具有相關性，可作為判斷預后的有效指標。HE4是新型腫瘤標志物之一，研究證實，HE4在卵巢癌患者血清中異常升高，且與腫瘤分期、淋巴結轉移存在密切關聯，亦可作為預測預后的敏感指標[13]。另有研究證實，VEGF、HE4術后血清表達含量與手術切除率及其預后呈負相關，二者表達越低，預示著腫瘤細胞減滅術的切除率越高;而高表達則意味著切除率不理想，術后進展、復發的風險亦增加，即預示著不良的預后[14-15]。此次研究結果顯示，治療后，觀察組血清VEGF、HE4水平均較治療前降低且低于對照組，且本研究隨訪1年、3年生存率發現，雖然兩組1年生存率差異無統計學意義，但觀察組3年生存率高于對照組。表明新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注更能改善晚期卵巢癌患者的預后。究其原因，洛鉑術中腹腔灌注后，藥物不但能夠通過滲透、擴散作用直接對腫瘤細胞發揮殺傷作用，使靶器官腫瘤負荷減少，而且能夠通過毛細淋巴管、毛細血管進入腹膜后淋巴結及肝臟，對可能存在的轉移灶腫瘤細胞起到明顯的殺傷作用，進而能夠提高整體抗腫瘤效應，減少腫瘤負荷，因而使觀察組血清VEGF、HE4表達含量下降幅度更明顯，預后更佳[16-19]。

綜上所述，術前新輔助化療聯合洛鉑術中腹腔灌注化療可明顯縮短手術時間、減少術中出血量，提升晚期卵巢癌患者短期療效，且有利于下調血清VEGF、HE4水平，改善預后，對提高患者生存質量及延長3年生存率均有重要價值，但能否切實提高該類患者的5年生存率，今后仍需進一步跟蹤隨訪。

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（收稿日期：2019-09-29）