替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS患者的效果及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

林康華 黃飛龍 黃宇

【摘要】 目的：研究替羅非班輔助治療老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）的效果及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。方法：選取2016年2月-2018年2月于本院就診的NSTE-ACS患者77例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（38例）和研究組（39例）。對(duì)照組給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予替羅非班治療。觀察兩組患者臨床效果、血小板活化、血管內(nèi)皮功能、炎癥因子、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，研究組臨床總有效率為94.87%，顯著高于對(duì)照組的76.32%（P<0.05）。治療后，兩組患者血小板聚集率均顯著低于治療前，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者NO均顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組患者ET均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者CK-MB、cTnT均顯著降低，且研究組均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS臨床效果較佳，顯著抑制血小板活化，有效改善血管內(nèi)皮功能，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性較好，可臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 替羅非班 氯吡格雷 NSTE-ACS 血管內(nèi)皮功能

Effect of Tirofiban on Adjuvant Treatment of Elderly Patients with NSTE-ACS and Its Effect on Vascular Endothelial Function/LIN Kanghua， HUANG Feilong， HUANG Yu. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 00-005

[Abstract] Objective： To study the effect of Tirofiban on adjuvant treatment of elderly patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome （NSTE-ACS） and on vascular endothelial function. Method： A total of 77 patients treated in our hospital from February 2016 to February 2018 were selected as objects， they were divided into control group （38 cases） and study group （39 cases） according to the random number table method. The control group received Aspirin combined with Clopidogrel， and the study group received Tirofiban on the basis of the control group. Clinical effects， platelet activation， vascular endothelial function， inflammatory factors and adverse reactions were observed in the two groups. Result： After treatment， the total clinical effective rate of the study group was 94.87%， significantly higher than 76.32% of the control group （P<0.05）. After treatment， platelet aggregation rates in both groups were significantly lower than those before treatment， and the study group was significantly lower than that of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， NO was significantly increased in both groups， and the study group was significantly higher than that of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）; after treatment， ET in both groups were significantly reduced， and the study group was significantly lower than that of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， CK-MB and cTnT were significantly reduced in both groups， and the study group was significantly lower than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Tirofiban can significantly improve clinical efficacy， inhibits platelet activation， restore vascular endothelial function， reduce inflammation， showing a good safety， which can be clinically promoted.

[Key words] Tirofiban Clopidogrel NSTE-ACS Vascular endothelial function

First-authors address： Wuchuan Peoples Hospital， Wuchuan 524500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.001

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）是好發(fā)于老年人的心血管疾病[1]，其治療要點(diǎn)為抗血小板、恢復(fù)內(nèi)皮功能[2]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是臨床上常用的治療方案，能有效抑制血小板活化，但對(duì)血管內(nèi)皮功能效果仍不夠理想[3]。替羅非班是新型血小板抑制劑，對(duì)恢復(fù)血管內(nèi)皮功能卓有成效[4]，正逐漸應(yīng)用于心血管疾病治療，但替羅非班應(yīng)用于老年NSTE-ACS鮮有報(bào)道。本研究旨在研究替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS患者的效果及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月-2018年2月于本院就診的NSTE-ACS患者77例，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠脈造影、心電圖等確診為NSTE-ACS;無相關(guān)藥物禁忌證;年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神病史;有出血病史;有心腦血管嚴(yán)重障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（38例）和研究組（39例）?；颊呒覍僖押炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療：常規(guī)吸氧，給予靜脈注射低分子肝素鈉注射液（商品名：希弗全，生產(chǎn)廠家：意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20040045，規(guī)格：0.4 mL︰4 250 IU），4 250 IU/次，2次/d，維持7 d。

1.2.1 對(duì)照組 給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療?？诜⑺酒チ帜c溶片（商品名：拜阿司匹靈，生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg），1片/次，1次/d?？诜蛩釟渎冗粮窭灼琜商品名：波立維，生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg]，2片/次，1次/d。療程為2周。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予替羅非班治療。靜脈滴注替羅非班[商品名：欣維寧，生產(chǎn)廠家：遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20041165]，起始滴注速率為0.4 μg/（kg·min），滴注0.5 h;維持滴注速率為0.1 μg/（kg·min），持續(xù)48 h，療程為2周。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者臨床有效率、血小板活化、血管內(nèi)皮功能、炎癥因子、不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，①顯效：心絞痛發(fā)作頻率降低超過80%或心絞痛基本不發(fā)作，心電圖顯示ST段、T波均正常;②有效：心絞痛發(fā)作頻率降低50%～80%，心電圖顯示ST段下降、T波變淺幅度超過50%;③無效：心絞痛發(fā)作頻率未降低，心電圖未見明顯改變。臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血小板活化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：分別于治療前和治療后48 h采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)血常規(guī)測定血小板聚集率。血小板聚集率正常參考范圍為50%～60%。（3）血管內(nèi)皮功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：分別于治療前和治療后48 h采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，3 000×g離心12 min后，應(yīng)用免疫比濁法檢測血清中一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）水平。NO正常參考范圍為45～70 μmol/L;ET正常參考范圍為50～65 ng/L。

（4）炎性因子檢測方法：分別于治療前和治療后

24 h采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min后，應(yīng)用免疫吸附法檢測血清中肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin-T，cTnT）水平，CK-MB參考范圍低于50 U/L，cTnT參考范圍為低于0.9 μg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者臨床效果對(duì)比 研究組臨床總有效率為94.87%，顯著高于對(duì)照組的76.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.412，P=0.020），見表2。

2.3 兩組患者血小板聚集率對(duì)比 治療前，兩組患者血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血小板聚集率均顯著低于治療前，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能對(duì)比 治療前，兩組患者NO、ET比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者NO均顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組患者ET均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者炎性因子對(duì)比 治療前，兩組患者CK-MB、cTnT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者CK-MB、cTnT均顯著降低，且研究組均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

3 討論

NSTE-ACS病理表現(xiàn)為血小板活化聚集[5]，其治療原則為抗凝治療、抗血小板聚集[6]。常用的治療方案為阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷[7]，易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，導(dǎo)致其療效欠佳[8]，臨床急需更為有效的治療方案。有研究指出ACS患者的基礎(chǔ)治療上聯(lián)合替羅非班可有效抑制血小板聚集[7]，提示替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS可能具有較好的臨床效果。

阿司匹林是環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，可通過抑制COX-1活性減少血栓素2（TXA2）的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板作用[9]。氯吡格雷為第二代ADP受體拮抗劑，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素酶（cytochrome CYP）P450系統(tǒng)代謝轉(zhuǎn)化成有活性的代謝底物，與血小板表面的ADP受體（P2Y12受體）特異性結(jié)合，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[10]。替羅非班為血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可競爭性抑制纖維蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板聚集[11];同時(shí)替羅非班可通過抑制炎性因子的分泌從而促進(jìn)一氧化氮合酶（NOS）的生存，提高NO含量，改善內(nèi)皮功能[12]。

本研究中，研究組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS可顯著提高臨床效果且安全性較好，這與黃毅等[13]研究一致。

血小板活化會(huì)促進(jìn)血栓形成會(huì)損傷血管內(nèi)皮從而閉塞冠脈，加重NSTE-ACS患者病情[14]。血小板聚集率是衡量血小板活化的重要指標(biāo)，其數(shù)值越高血小板活化程度越高。治療后兩組患者血小板聚集率均顯著降低，且研究組血小板聚集率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），表明替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS可有效抑制血小板活化，減輕血管內(nèi)皮損傷。究其原因：阿司匹林可通過抑制COX-1活性發(fā)揮抗血小板作用，氯吡格雷可競爭性地與P2Y12受體結(jié)合抑制血小板聚集，替羅非班可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，進(jìn)一步抑制血小板活化。

NO、ET均是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，其中NO是由NOS氧化L-精氨酸產(chǎn)生的信號(hào)分子，可抑制平滑肌收縮生長，阻止血小板聚集[15];ET是機(jī)體缺血缺氧產(chǎn)生的調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，具有長效持久的縮血管、促血小板聚集作用[16]。本研究中，治療前，兩組患者NO、ET比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組患者NO均顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組P<0.05）;治療后，兩組患者ET均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組（P<0.05），表明替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS可顯著升高NO水平、降低ET水平，有效舒張血管內(nèi)皮，抑制血小板聚集。究其原因：替羅非班可通過抑制炎性因子的分泌從而促進(jìn)一氧化氮合酶（NOS）的生存，提高NO含量，舒張血管改善心功能;同時(shí)通過減輕炎癥、舒張血管改善機(jī)體缺血缺氧，抑制ET產(chǎn)生[17]。

CK-MB、cTnT是心肌損傷的炎癥指標(biāo)[18]，其中cTnT在急性心肌梗死發(fā)作4～8 h內(nèi)即可升高，12～14 h可達(dá)峰值;CK-MB在急性心肌梗死發(fā)作3～6 h即可升高，12～24 h可達(dá)峰值。本研究中，治療后兩組患者CK-MB、cTnT均顯著降低（P<0.05），且研究組CK-MB、cTnT均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），表明替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS可顯著抑制炎癥反應(yīng)。究其原因：血小板可通過與免疫細(xì)胞的髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1等多種受體共同作用，激活TREM-1/DAP12等信號(hào)通路，引發(fā)炎癥反應(yīng)[19]。替羅非班可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板活化，有效阻斷炎癥。

綜上所述，替羅非班輔助治療老年NSTE-ACS臨床效果較佳，顯著抑制血小板活化，有效改善血管內(nèi)皮功能，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性較好，可臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]毛雯，張子龍，張琦，等.非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中延時(shí)應(yīng)用比伐蘆定效果評(píng)價(jià)[J].臨床軍醫(yī)雜志，2017，45（11）：1105-1109.

[2]馬彩娜，馬超.替格瑞洛對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（9）：21-24.

[3]梁道博，姚卜飛，夏雙燕.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征療效與安全性的Meta分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2019，32（11）：76-80.

[4]林琦.鹽酸替羅非班與心血管介入治療急性心肌梗死的臨床觀察[J].心血管病防治知識(shí)（學(xué)術(shù)版），2017（11）：31-32.

[5]滕欣，秦勤，路雅茹，等.血小板參數(shù)與急性冠脈綜合征的臨床分型和病變程度的相關(guān)性研究[J].臨床薈萃，2017，32（6）：487-490.

[6]潘廣杰，陳繪麗，谷云飛，等.非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的介入治療現(xiàn)狀及影響因素分析[J].臨床薈萃，2017，32（7）：591-594.

[7]王紅燕，羅松平，林磊.不同劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征的效果觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2019，31（3）：11-13.

[8]魏洪杰，石俊婷.兩種抗血小板方案治療氯吡格雷抵抗的急性冠脈綜合征的效果比較[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（9）：1683-1685.

[9]陳靜.依達(dá)拉奉聯(lián)合阿司匹林對(duì)急性腦梗死患者血小板 抑制率及神經(jīng)功能的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2019，32（15）：2371-2372.

[10]盛國太，徐秀秀，葛郁芝.影響氯吡格雷藥效及其代謝的相關(guān)因素[J].中國新藥雜志，2017，26（23）：2794-2798.

[11]崔凡凡，靳奧潔，李艷玲，等.替羅非班聯(lián)合雙抗治療進(jìn)展性腦卒中的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2019，29（16）：69-74.

[12]劉玲梅，劉艷紅，張梅，等.替羅非班對(duì)大鼠心肌缺血再灌注后無復(fù)流及一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量的影響[J].中國心血管雜志，2008，13（3）：176-179.

[13]黃毅，陳文廣，崔躍，等.鹽酸替羅非班聯(lián)合氯吡格雷治療行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入急性非ST段抬高型心肌梗死臨床評(píng)價(jià)[J].中國藥業(yè)，2019，28（12）：60-62.

[14]何躍輝，王會(huì)娟，陳狄.替羅非班對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者心血管內(nèi)皮功能與血小板活化的影響[J].臨床心血管病雜志，2018，34（7）：656-659.

[15]姚康，劉亞平，徐標(biāo).急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板一氧化氮合酶活性及表達(dá)改變[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2004，12（2）：209-211.

[16]武旭東，徐成斌.降鈣素基因相關(guān)肽對(duì)內(nèi)皮素致血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），1997，29（1）：91.

[17]紀(jì)東華.替羅非班聯(lián)合氯吡格雷對(duì)AMI患者心功能及血清炎癥因子的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2019，32（15）：2362-2364.

[18]宗曉龍，李真玉，谷雅君，等.血小板參與免疫炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2018，38（4）：313-320.

[19]趙敏，賈三慶，胡大一，等.CK、CK-MB、TnT對(duì)再通后急性心肌梗死患者梗死面積的估測[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2004，6（3）：169-172.

（收稿日期：2020-02-28） （本文編輯：張爽）