永不言棄，胰腺癌患者長期生存“未來可期”

沈柏用? 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長、主任醫師、博士生導師，上海市消化外科研究所副所長，上海交通大學醫學院胰腺疾病研究所所長，中華醫學會外科學分會外科手術學組委員，上海市醫學會普外科專科分會候任主任委員，上海市醫師協會普外科醫師分會副會長。

近二三十年來，醫療技術的飛速發展使絕大多數癌癥的療效有了顯著提高，大量癌癥患者得以長期生存。然而，醫學科學進步的曙光卻始終沒能“普照”胰腺癌。在20世紀七八十年代，胰腺癌患者5年生存率為2%～4%;40多年過去了，胰腺癌的療效卻沒有明顯提高，胰腺癌患者的預后依然非常差，1年生存率僅為20%，5年生存率僅為5%。同時，隨著人們飲食結構的改變及人口老齡化，胰腺癌的發病率在全球范圍內均呈持續升高趨勢。

為提高胰腺癌患者的長期生存率，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院普外科沈柏用教授團隊進行了深入的臨床和基礎研究，在國內率先提出根據胰腺癌不同病理和生物學行為開展綜合治療的觀點，并重點開發了一系列新技術、新方法。在瑞金醫院，胰腺癌患者術后1年生存率為78.3%，5年生存率達19.8%，遠超平均水平。在2018年上海市科學技術獎榜單上，沈柏用教授領銜的“提高胰腺癌長期生存率的關鍵技術的建立和臨床應用研究”項目榮獲科技進步獎一等獎。

胰腺癌的療效為什么始終不理想？瑞金醫院普外科有哪些提升胰腺癌患者長期生存率的“獨門絕活”？作為普通大眾，如何才能遠離胰腺癌這個“癌中之王”？聽聽專家的分析。

胰腺癌“深藏不露”，“早發現”困難

“發現難”是胰腺癌預后不佳的重要原因。首先，胰腺的位置比較特殊，位于腹腔深部，“隱居”在后腹膜，鄰近多個重要臟器。其左邊是脾臟，前面是胃，右上方是肝臟，下方是橫結腸，周圍還有許多重要的血管。胰腺一旦發生病變，臨床表現常不典型，很容易被忽視。其次，盡管很多人已經養成了每年進行一次全身體檢的習慣，但常規體檢手段（如腹部超聲等）無法發現胰腺癌，而有可能發現胰腺癌“蛛絲馬跡”的腹部CT檢查一般不是常規體檢項目，故胰腺癌容易被漏診。第三，胰腺癌惡性程度高，進展快，很容易發生轉移，從發生到患者死亡一般在1年左右，留給“診斷和治療”的時間不多。胰腺癌“跑”得飛快，要抓住它、制服它，并非易事。

正因為胰腺癌有易被忽視（癥狀不典型）、易漏診（常規檢查發現不了）、“拖不起”（病情進展迅速）這三個特點，80%的胰腺癌患者在被確診時已經處于中晚期，有條件進行手術切除的患者比例不超過20%。而手術是唯一可能使胰腺癌患者獲得長期存活機會的治療方法。

專家提醒

胰腺癌有哪些“蛛絲馬跡”

胰腺癌的常見癥狀包括：腹部疼痛（疼痛可以在中腹部，可以偏左或偏右），黃疸（腫瘤壓迫膽總管），不明原因消瘦、乏力，突然出現的血糖升高（胰腺內分泌功能受損），等等。

綜合治療：提升胰腺癌療效的“制勝法寶”

在“提高胰腺癌長期生存率的關鍵技術的建立和臨床應用研究”項目中，沈柏用教授團隊提出按照胰腺癌患者的病理分期、病變部位及生物學特征，為患者制訂個體化的綜合治療方案，包括手術治療、化療、靶向治療等。

?創新手術技術，提升手術安全性

手術是最有效的治療胰腺癌的方法，也是患者可能得以長期生存的唯一機會。胰腺癌手術是普外科領域公認的難度最高的手術，尤其是胰頭癌手術，不僅需要進行胰十二指腸切除，還需要完成“胰腸吻合”“膽腸吻合”和“胃腸吻合”，重建消化道。胰瘺是胰腺癌手術常見且十分嚴重的并發癥，會引發感染、腹膜炎，嚴重時還會危及患者生命。

為提升胰腺癌手術的安全性，沈柏用教授獨創“胰腸吻合新技術”（也稱“沈氏吻合法”），將“腸道與胰管吻合”改為“腸道與胰腺全層吻合”，使胰腺殘面與空腸緊貼，以最大限度地降低胰腺殘面損傷和胰瘺的發生率。瑞金醫院的隨訪結果顯示，采用“沈氏吻合法”可使胰腺癌術后胰瘺發生率從原來的16%降至2.3%，術后總體并發癥發生率由48%降至19.5%。

“通常，在胰腺癌手術后，醫生需要在患者腹腔內放一根引流管，以觀察手術部位是否有活動性出血、胰瘺等情況。但在瑞金醫院普外科，胰腺癌術后患者是可以不放引流管的。”沈柏用教授告訴記者，“這么做不僅是因為我們對手術有絕對的把握，確定不會發生胰瘺、出血等問題，更是出于對患者安全的考慮，因為腹腔引流管放置5天以上，很容易發生逆行感染，對患者不利。”

?擴大淋巴結清掃范圍，進一步提升長期生存率

在提升手術安全性的同時，沈柏用教授團隊對胰腺癌手術的“徹底性”也進行了深入研究。他們在回顧分析了151例胰頭癌根治術的相關情況后發現，第8、14組淋巴結轉移率分別為4%及19%，遂提出“擴大淋巴結清掃范圍，提升胰腺癌患者長期生存率”的觀點，將淋巴結清掃數量從18.14枚增加到27.30枚。臨床實踐證實，擴大淋巴結清掃范圍可明顯提高胰腺癌患者的長期生存率。

?發生肝轉移，爭取“聯合切除”

沈柏用教授{右}在手術中

已經發生肝轉移的晚期胰腺癌患者，化療效果不明顯，一般存活時間不超過6個月。沈柏用教授團隊在臨床實踐中發現，肝轉移病灶在3個以下的晚期胰腺癌患者，先進行術前化療，待肝轉移灶縮小后，再進行胰腺和肝臟病灶的聯合切除，可以使這些患者的3年存活率提高至8.3%。“在傳統觀念里，發生肝轉移基本等于被判了死刑，但我們的信條是‘永不放棄！”沈柏用教授告訴記者。

?基因檢測，“定制”個體化綜合治療方案

近年來，腫瘤診療正朝著“精準、個體化”方向發展。以靶向治療為例，與傳統化療“不分敵我，狂轟濫炸”（既殺死了腫瘤細胞，也殺傷了正常細胞）相比，靶向治療就像“定點清除”，針對腫瘤細胞上的“靶點”進行“精確打擊”，可以最大限度地保護正常細胞不受損傷。而要找到“靶點”，分子診斷、基因診斷技術的發展“功不可沒”。

為提高胰腺癌患者的長期生存率，瑞金醫院所有胰腺癌患者都會進行二代基因測序，且所有患者的治療方案都是綜合性的、個體化的。沈柏用教授告訴記者，無論是早期可以手術的胰腺癌患者，還是晚期無法手術的患者，基因檢測都有助于為治療方案的制定提供參考。如果發現患者存在胰腺癌相關基因突變（如KARS基因突變、BRAC基因突變），醫生會選用相應的靶向治療藥物，并結合其他治療方式（包括手術、化療等），使患者的長期生存率得到進一步提升。

“其實對胰腺癌這種惡性程度高、預后極差的腫瘤而言，將長期生存率提升哪怕一個百分點都是十分艱難的，需要醫生和研究人員付出大量心血和努力。”沈柏用教授感嘆道。

復雜手術微創化：“機器人手術”安全、有效

沈柏用教授為術后患者查體

近年來，外科手術微創化的趨勢十分明顯，腹腔鏡已廣泛應用于臨床，機器人手術也逐漸開展。作為外科領域難度最高的手術，微創技術在胰腺癌手術中的應用情況如何呢？

沈柏用教授告訴記者，瑞金醫院迄今已完成2000余例胰腺癌機器人手術，是國際上開展此類手術最多的醫院。同時，他們進行的前瞻性研究也首次在國際上論證了胰腺癌機器人手術的可行性、安全性、有效性及腫瘤根治性：與傳統開放手術相比，胰腺癌機器人手術在患者無瘤生存期、總體生存率等腫瘤根治性指標，以及術后并發癥發生率和圍手術期死亡率等安全性指標方面均無明顯差異，而機器人手術的創傷更小，患者術后恢復時間更短、疼痛更輕。

所謂機器人手術，并不是機器人取代醫生給患者做手術，機器人只是外科醫生的助手。“達·芬奇”手術機器人有4條“手臂”：兩條“手臂”分別代表主刀醫生的雙手;一條“手臂”充當手術助手;還有一條“手臂”自帶光源且裝有兩個攝像頭，能將手術視野放大10倍，并以三維立體畫面呈現。手術時，醫生坐在距離患者2米遠的操作臺前，通過操控手術臺邊的“機器人”進行手術。

需要提醒的是，雖然機器人手術可以使像胰腺癌這樣的復雜手術微創化，但機器人手術的“學習曲線”較長，一名醫生通常需要完成100臺以上的機器人手術，方能達到與開腹手術同樣的療效。因此，并非所有醫院都能完成高難度的胰腺癌機器人手術，患者就醫時一定要選擇經驗豐富的正規醫療機構。

新進展：發現胰腺癌“新治療靶點”

為明確胰腺癌發生、發展機制，挖掘胰腺癌治療的潛在靶點，沈柏用帶領團隊進行了一系列研究。他們發現了胰腺實性假乳頭狀瘤蛋白標志物，證實H2AK119單泛素化水平及H3K27三甲基化水平與胰腺癌轉移及患者預后密切相關;首次報道了轉錄抑制因子Snail、miR-329、lncRNA NORAD、核磷蛋白NPM1等在胰腺癌生長及轉移中的作用及機制;首次在胰腺癌中發現了蜂毒素的治療靶標及療效。

2019年10月29日，《美國科學院院刊》在線發表沈柏用教授團隊有關胰腺癌的最新研究成果。該研究首次發現，抑制糖代謝通路關鍵調控蛋白磷酸甘油酸變位酶1（PGAM1）能有效殺滅胰腺癌細胞，證實了PGAM1新型別構抑制劑（命名為：KH3）對胰腺導管腺癌的抑瘤作用，為胰腺癌的精準治療提供了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新思路。