基于NO和RAS系統(tǒng)分析阿帕替尼相關高血壓病的研究

徐海齡，周 均，華 敏，周元風，平祥華

（九江市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 九江 332000）

阿帕替尼是我國生產(chǎn)的第一代口服抗血管生成藥，主要作用于VEGFR2，抑制腫瘤血管的增殖和遷移，從而抑制腫瘤生長；具有使用簡便、依從性好、不良反應少等優(yōu)點；但高血壓是其常見的不良反應之一[1]。目前推測，阿帕替尼相關性高血壓的形成與血清NO合成減少及腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活有關[2]。本研究旨在探討阿帕替尼相關性高血壓形成的機制，為臨床抗腫瘤靶向藥物治療患者抗高血壓藥物選擇提供了理論基礎。從而提高對阿帕替尼治療有效的患者的生存期，為其它藥物研究提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2018年3月到2019年3月我院實體腫瘤的患者50例（患者治療方案為阿帕替尼500mg治療，療程2月）。根據(jù)患者血壓水平是否增高，分為血壓增高組和血壓正常組。血壓增高組男17例，女8例，年齡49歲～79歲，平均年齡56.38±17.24歲；血壓正常組男15例，女10例，年齡46歲～75歲，平均年齡55.73±16.71歲，兩組年齡、性別結果比較無差異（P＞0.05）。

1.2 入選標準

（1）年齡≥18歲，預計生存期≥2月；（2）主要器官功能正常：血常規(guī)檢查標準需符合；（3）14天內(nèi)未輸血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子糾正）：（4）HB≥90 g/L，WBC≥3.5×109/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L；ALT、AST、TBIL、Cr在本院正常檢測范圍之內(nèi)。（5）受試者自愿加入本研究，并簽署知情同意書，依從性好。

1.3 排除標準

（1）懷孕或哺乳期婦女；（2）用藥前已患有高血壓者；（3）有明顯影響口服藥物吸收的因素，如無法吞咽、慢性腹瀉和腸梗阻等。（4）具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙不能配合者；（5）四周內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗；（6）研究者判斷其他可能影響臨床研究進行及研究結果判定的情況。

1.4 研究方法

對所有符合入組標準的惡性實體瘤患者均予服用甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，艾坦，250 mg/片），每天餐后30 min服用500 mg。在本品使用過程中應密切監(jiān)測不良反應，并根據(jù)需要進行劑量調整或對癥治療以使患者能夠耐受治療。第一次劑量：500 mg，每日一次；第二次調整劑量：250 mg，每日一次；如需要第三次調整劑量，則永久停藥，停藥時間超過一月者則退出研究。

1.5 觀察指標

對比兩組治療前及治療2月血漿NO、腎素、血管緊張素、醛固酮水平；兩組治療前及治療2月實體瘤大小（采取CT測定）。

1.6 統(tǒng)計學

采用SPSS17.0軟件，計數(shù)資料x2檢驗，計量資料t檢驗，P＜0.05為差異有意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前及治療2月血漿NO、腎素、血管緊張素、醛固酮水平

兩組治療前及治療2月血漿腎素、血管緊張素、醛固酮水平均出現(xiàn)變化，血壓增高組血漿腎素、血管緊張素、醛固酮水平高于血壓正常組，血漿NO低于血壓正常組，治療2月血壓增高組血漿腎素、血管緊張素、醛固酮水平高于血壓正常組，血漿NO低于血壓正常組，兩組結果比較有差異（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前及治療2月血漿NO、腎素、血管緊張素、醛固酮水平

2.2 兩組治療前及治療2月實體瘤大小

兩組治療前及治療2月實體瘤大小均出現(xiàn)縮小，血壓增高組縮小水平高于血壓正常組，治療2月血壓增高組實體瘤大小小于血壓正常組，兩組結果比較有差異（P＜0.05），見下表。

表2 兩組治療前及治療2月實體瘤大小

3 討 論

阿帕替尼是我國生產(chǎn)的第一代口服抗血管生成藥，主要作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)，抑制腫瘤血管的增殖和遷移，從而抑制腫瘤生長[3]。隨著阿帕替尼在臨床的廣泛使用，越來越多的研究顯示，高血壓是阿帕替尼常見的不良反應，其中高血壓的發(fā)生率為36.32%，III級高血壓的發(fā)生率為5.38%[3]。本文研究中發(fā)現(xiàn)50例實體瘤患者接受阿帕替尼治療后，有部分研究者出現(xiàn)血壓增高。

針對阿帕替尼相關性高血壓形成的機制，國內(nèi)外均較少報道[4-7]。研究認為，阿帕替尼(VEGF-TKI)相關性高血壓的發(fā)生是由于阿帕替尼阻滯了VEGFR2，從而減少了內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）的釋放[8]，導致血管平滑肌細胞收縮。研究認為血管內(nèi)皮細胞的凋亡也可能參與了腫瘤患者高血壓的形成。另外，晚期腫瘤患者常常心理壓力較大，交感神經(jīng)功能亢進，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，也可能導致高血壓的形成。本文發(fā)現(xiàn)兩組治療前及治療2月血漿腎素、血管緊張素、醛固酮水平均出現(xiàn)變化，血壓增高組血漿腎素、血管緊張素、醛固酮水平高于血壓正常組，血漿NO低于血壓正常組，治療2月血壓增高組血漿腎素、血管緊張素、醛固酮水平高于血壓正常組，血漿NO低于血壓正常組，兩組結果比較有差異（P＜0.05）。這可能說明血漿NO、腎素、血管緊張素、醛固酮水平可能參與阿帕替尼相關性高血壓發(fā)生的過程。此外本文還發(fā)現(xiàn)治療2月血壓增高組實體瘤大小小于血壓正常組，兩組結果比較有差異（P＜0.05）。本文推測可通過測量治療前后的血壓值預測阿帕替尼的療效。

綜上所述，本文認為阿帕替尼治療惡性腫瘤中會引起高血壓不良反應，可能與調節(jié)體內(nèi)NO和RAS系統(tǒng)有關，同時高血壓程度與腫瘤治療后體積大小可能有一定關系。