1例復雜靜脈畸形的靶向治療

劉泓源 楊希 顧豪 胡麗 孫怡 陳輝 林曉曦

靜脈畸形是臨床上最常見的先天性靜脈發育畸形，發病率高達0.1%，可見于全身各處[1]，且臨床表現多樣，嚴重者可累及多組織和器官，造成明顯的外觀缺陷或功能障礙。病灶處血液淤滯于擴張靜脈腔內，導致局限性血管內凝血(LIC)，造成消耗性凝血病，可危及生命。本文報道1例涉及右上肢和軀干，且伴有潰瘍、出血的嚴重靜脈畸形病例，口服西羅莫司2年后取得良好效果，停藥后隨訪1年無明顯復發。

1 病例介紹

患兒，男，8歲，因右上肢和胸、背部緩慢增長腫物8年來院就診。患者2月齡時首次發現病灶，僅表現為右手小指逐漸增大，未予特殊治療。7歲時病灶增長迅速，逐漸累及右上肢及胸、背部，期間腫物破潰、出血數次。專科檢查顯示：右手、右臂、右側軀干多發藍紫色腫物，質地柔軟；右手腫塊累及手掌和各手指，環指對掌受限，小指對掌不能(圖1)；右肘關節屈曲功能受限。上肢及胸背部MR示右上肢彌漫性等T1長T2不均勻強化信號影并累及相鄰肌肉。病灶處病理活檢符合靜脈畸形，免疫組化示mTOR、p-mTOR、P-S6-235靜脈內皮染色陽性，提示有PI3K-AKT-mTOR通路激活。家族中無類似疾病患者。最終確診為復雜靜脈畸形。

2 治療經過及結果

該患兒在2015至2016年間多次行血管內無水乙醇硬化治療，但無明顯效果。考慮活檢結果及暫無其他有效治療手段，與患兒家屬充分溝通并簽署知情同意書后，于2016年6月起口服西羅莫司治療，劑量為2 mg，2次/天。治療6個月后右上肢病灶明顯縮小。于是繼續用藥至24個月后，右上肢及胸背部病灶顯著縮小，皮膚顏色轉為正常(圖2)。復查MR示，對比治療前影像學結果，病灶顯著萎縮(圖3)。服藥期間每3個月復查血常規，肝、腎功能，電解質，血生化等，均未見異常；偶有口腔潰瘍發生，無其他嚴重不良反應。考慮到西羅莫司潛在的長期不良反應尚不明確，在患兒家屬要求下于2018年7月停藥。停藥后隨訪1年，患兒病灶未見明顯復發，右手對掌功能、右肘關節功能恢復明顯。后續于右側上臂及胸壁行局部微波治療，效果良好，未出現不良反應。

A, B：患者嬰幼兒期，病灶尚未完全擴張，癥狀不顯著；C：患者8歲，病灶顯著擴張，彌漫分布于右上肢及胸、背部 A, B: The lesions did not fully expand and associated symptoms were not significant during the patient's infancy; C: The lesions expanded significantly occupying the whole right upper limb, chest and back when the patient was 8圖1 患者病程照片Fig. 1 Patient's course of the disease

A：口服西羅莫司治療前；B：口服西羅莫司治療1年；C：口服西羅莫司治療2年；D：停藥后1年(紅色箭頭處：上臂和胸壁的兩個小范圍瘢痕收縮區域嘗試過局部微波治療)a: Before sirolimus therapy; B: After sirolimus therapy for 1 year; C: After sirolimus therapy for 2 years; D: After withdrawal for 1 year (Red arrows: After sirolimus therapy, localized microwave treatment of upper limb and chest was attempted, remaining scar contractions)圖2 患者治療前后照片Fig. 2 Patient's photographs before and after treatment

A：右上肢及胸部口服西羅莫司治療前；B右上肢及胸部口服西羅莫司治療2年后；C：右前臂口服西羅莫司治療前；D：右前臂口服西羅莫司治療2年后a: MRI of the right upper arm and chest before sirolimus therapy; B: MRI of the right upper arm and chest after sirolimus therapy for 2 years; C: MRI of the forearm before sirolimus therapy; D: MRI of the forearm after sirolimus therapy for 2 years圖3 病灶MRI觀察Fig. 3 MRI observation

3 討論

病程進展明顯或出現外觀及功能障礙的靜脈畸形需要及時治療，然而目前對于復雜靜脈畸形的治療尚未達成共識。對于復雜彌散的巨大靜脈畸形，可供選擇的治療手段極其有限，外科治療無從下手、難以收場；血管內硬化治療作為新興的一線治療方法，雖理論上可行，臨床實踐中卻幾乎不可能實現，且風險巨大，可發生肢體壞死、神經損傷，甚至可因心肺危象導致死亡。部分危重患者因LIC導致消耗性凝血功能障礙，形成局部及全身的DIC，血小板下降而危及生命，失去治療時間窗。本例患兒因病灶巨大，導致右上肢功能近乎喪失，既往已有多次病灶潰破、出血，且經多次血管內無水乙醇硬化治療亦無實質性效果，如不能及時控制病灶生長恐危及生命。

西羅莫司是一種低毒性大環內酯類抗生素，主要通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)C1來抑制包括VEFG在內的多種細胞因子，具有抗血管增殖及促細胞凋亡、自噬等作用[1]。在脈管畸形和血管源性腫瘤領域，國內外陸續報道西羅莫司治療Proteus綜合征、PHACE綜合征、Mafucci綜合征、Gorham-Stout綜合征等各類疾病，其中卡波西樣血管內皮瘤(KHE)/叢狀血管瘤(TA)和靜脈/淋巴管脈管畸形均已進入臨床二期[2]。在靜脈畸形中，有研究表明約50%散發VM存在體細胞TIE2突變[3]，另外25%則存在PIK3CA體細胞突變[4]。TEK活化突變導致TIE2受體磷酸化，并進一步引起PI3K/AKT通路途經激活。多篇病例報道及臨床研究顯示，西羅莫司有望成為治療復雜靜脈畸形的有效藥物。西羅莫司治療低流量脈管畸形的總有效率為85%～100%，病灶體積顯著縮小44%～52%[5-8]。在靜脈畸形中，約75%～89%患者病灶縮小[2，6]。本例患兒在口服西羅莫司后病灶顯著縮小，病灶破潰、出血等情況也明顯改善，生活質量得到恢復。患兒病灶處活檢和免疫組化結果提示PI3K-AKT-mTOR通路的過度激活，能夠部分解釋西羅莫司的良好作用，然而初次基因檢測結果卻未檢出TEK或PIK3CA基因突變。在停藥隨訪1年后，重新行病灶處活檢及靶向二代測序(NGS)，發現TEK L914F體細胞突變。這提示我們在基因檢測時應多點取樣，注意收集病變區域深部血管畸形組織標本，明確西羅莫司用藥適應癥。

本例患兒雖在服藥期間未出現嚴重不良反應，但是西羅莫司的潛在的用藥風險值得關注，在使用過程中需密切關注不良反應。西羅莫司的常見不良反應主要包括高脂血癥、中性粒細胞減少、西羅莫司相關的機會性感染。間質性肺炎是一個少見且潛在的嚴重不良反應[10]，嚴重的機會性感染可能導致死亡[5，10]。1例廣泛性淋巴管異常(GLA)患者服用西羅莫司后出現頑固性胸腔積液[11]。曾有2例KHE患兒服用西羅莫司后，因免疫抑制導致機會性感染而死亡[12]。另外，西羅莫司對于生長發育是否存在不良影響亦不明確，需要進一步觀察。

2017年，Goldenberg等[13]首次報道了復雜靜脈畸形患者口服西羅莫司控制病灶后，成功行手術治療。此后，鮮有報道口服西羅莫司治療復雜靜脈畸形的案例。本例患兒在口服西羅莫司2年后停藥，隨訪1年未見明顯復發，肢體功能逐漸恢復，提示我們停藥后高風險的手術治療或可不必。在密切關注遠期不良反應的基礎上，通過小劑量西羅莫司控制疼痛或其他并發癥是一個值得進一步探索的后續治療手段。