右正中神經刺激對創傷性顱腦損傷所致意識障礙的影響

趙 坤，劉愛賢

首都醫科大學附屬北京康復醫院，北京100144

創傷性顱腦損傷是臨床常見危急重癥之一，主要由外界暴力作用于頭部所致。近年來隨著醫療技術的進步，嚴重創傷性顱腦損傷的死亡率明顯降低，但大部分存活者出現程度不一的意識障礙，明顯影響患者的生活質量［1］。既往研究報道，長期意識障礙容易增加尿道感染、肺部感染等并發癥風險，導致不良預后［2］。目前創傷性顱腦損傷所致意識障礙缺乏特異性的促醒藥物治療，臨床研究表明神經刺激在意識障礙治療中有一定的療效［3］。其中右正中神經刺激具有無創、操作簡便、毒副作用少等特點，能夠激活神經核團，增加局部腦血流量和腦電活動，近年來已廣泛開展于意識障礙的促醒治療［4］。動物試驗也證實右正中神經刺激可增強意識障礙大鼠的興奮性，減少植物狀態小鼠的昏迷時長，減少并發癥［5］。盡管右正中神經刺激在意識障礙中的作用已有報道，但缺乏系統研究。本研究主要分析右正中神經刺激在創傷性顱腦損傷所致意識障礙中的臨床療效及對預后的影響，并研究可能的作用機制。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 納入標準 ①頭部伴明確外傷史，經CT、MRI等檢查確診為顱腦損傷，且處于意識障礙狀態；② 生命體征平穩，且顱內情況平穩；③格拉斯哥昏迷指數（GCS）3～8分；④ 意識障礙時間 3～7 d；⑤年齡 22～62 歲［6］。

1.1.2 排除標準 ①其他所致意識障礙因素；②嚴重腦萎縮、腦積水；③ 嚴重心律失常；④ 重要臟器功能衰竭；⑤ 既往嚴重慢性疾病史；⑥精神障礙疾病史；⑦近期接受抗癲癇、抑郁等抗精神藥物治療；⑧妊娠或哺乳階段婦女。

1.2 一般資料

選擇2017年3月—2019年1月在我院接受治療的92例創傷性顱腦損傷所致意識障礙患者，依據隨機數字表法將92例患者從1號開始編號至92號，于隨機數字表中的任一行任一列開始，以此讀取3位數作為隨機數錄入編號下面；再將全部選出的隨機數從小到大進行編序號（隨機數相同的按照先手順序編號），記錄在第3行；規定序號1～46為對照組，序號47～86為試驗組，每組46例。本研究均征得所有患者家屬知情同意，且通過醫院倫理委員會批準（2020bkkyLW003）。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予以常規促醒康復治療，包含促醒藥物、高壓氧、運動、嗅覺、觸覺、視覺及聽覺刺激等；并在此基礎上予以針灸治療。選穴：百會、四神聰、內關和陰郄穴，其中四神聰均向百會方向斜刺，快速捻轉200次／min以上；內關和陰郄穴均直刺，予提插捻轉法，留針30 min。每天1次，4周為1個療程。

2.1.2 試驗組 在對照組基礎上聯合右正中神經刺激治療，于患者右前臂腹側腕橫紋上2 m處放置皮膚電極，另一極放置于魚際處，選擇方波，頻率設置為 40 Hz，刺激強度20 mA，波寬300 ms，每1 min工作 20 s，靜息 40 s，每天進行電刺激8 h，持續治療4周。

2.2 觀察指標

于治療前及治療4周時采集患者腦脊液，用放射免疫法檢測去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）和 β-內啡肽（β-endorphin，β-EP）濃度。于治療前及治療3個月時采用經顱多普勒超聲測定大腦動脈收縮期平均血流速度（mean blood flow velocity，VM）、血流流動速度（blood flow velocity，VS）和搏動指數（pulsatility index，PI）。 臨床評分于治療前及治療3個月時進行，腦電圖（electroencephalogram，EEG）評分按照EEG二分法進行。聽覺腦干誘發電位（auditory brainstem response，ABR）評分分為重度異常、中度異常、輕度異常及正常，分別記為 1、2、3、4 分。 格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分包含運動、語言、睜眼3個方面，3～8分表示重度昏迷，9～12分表示中度昏迷，13～44分表示輕度昏迷。預后評價于治療后6個月依據格拉斯哥結局評價（Glasgow Outcome Scale，GOS）進行，5分表示恢復良好，4分表示中度殘疾，3分表示重度殘疾，2分表示植物狀態，1分表示死亡［7-8］。

2.3 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料服從正態分布用（±s）表示，選用獨立樣本t檢驗；計數資料以（n，%）表示，用χ2檢驗或連續矯正比較。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組治療前后神經遞質水平比較見表2。

表2 2組治療前后神經遞質水平比較（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitter levels before and after treatment between two groups （±s）

表2 2組治療前后神經遞質水平比較（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitter levels before and after treatment between two groups （±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

N E／（p g／m L）D A／（p g／m L）β-E P ／（p m o l／L）組別對照組試驗組n 治療后2 8 1.7 7±3 5.2 7 1）3 0 1.8 6±3 9.1 4 1）2）4 6 4 6治療前2 6 5.1 0±3 3.8 3 2 7 7.9 4±3 0.1 2治療后3 0 1.8 8±3 6.0 1 1）3 4 1.0 3±4 0.2 9 1）2）治療前2 6 1.0 7±2 9.7 5 2 5 4.8 6±3 2.1 6治療前2 9.0 1±3.4 2 2 7.8 8±3.8 1治療后2 0.1 9±3.1 1 1）1 4.0 3±2.1 6 1）2）

3.2 2組治療前后腦血流動力學比較見表3。

表3 2組治療前后腦血流動力學比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamics before and after treatment between two groups （±s）

表3 2組治療前后腦血流動力學比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamics before and after treatment between two groups （±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

組別對照組試驗組n V M ／（c m ／s）V S ／（c m ／s）P I 4 6 4 6治療前4 6.1 2±4.2 8 4 4.8 3±4.7 9治療后5 2.1 8±6.2 1 1）5 8.0 3±7.9 5 1）2）治療前8 1.7 3±1 2.1 5 8 3.1 9±1 0.3 4治療后8 7.4 5±1 2.1 8 1）9 4.0 1±1 4.1 9 1）2）治療前0.6 3±0.0 8 0.6 5±0.0 7治療后0.5 7±0.0 7 1）0.5 1±0.0 6 1）2）

3.3 2組治療前后臨床評分比較見表4。

表4 2組治療前后臨床評分比較（±s） 分Table 4 Comparison of clinical scores before and after treatment between two groups （±s）Scores

表4 2組治療前后臨床評分比較（±s） 分Table 4 Comparison of clinical scores before and after treatment between two groups （±s）Scores

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

組別對照組試驗組n E E G A B R G C S 4 6 4 6治療前2.6 9±0.3 1 2.5 6±0.3 9治療后7.7 3±1.0 8 1）9.5 8±1.4 2 1）2）治療前1.2 1±0.1 8 1.2 5±0.1 5治療后2.7 5±0.3 2 1）3.4 8±0.4 7 1）2）治療前6.1 7±0.8 5 6.4 9±0.8 1治療后8.9 5±1.2 9 1）1 2.0 1±1.6 5 1）2）

3.4 2組不良反應比較

2組均有肺部感染、消化道出血、顱內出血和間腦發作綜合征發生，2組間總發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 5。

表5 2組不良反應比較（n，%）Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups （n，%）

3.5 2組預后情況比較

試驗組預后情況優于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 2組預后情況比較（n，%）Table 6 Comparison of prognosis between the two groups （n，%）

4 討 論

近年來，創傷性顱腦損傷的發生率呈上升趨勢，顱腦損傷后大部分患者有一定程度的意識障礙，部分患者可處于長期昏迷或植物狀態，已成為影響患者生存質量的主要原因［9］。調查研究顯示，意識障礙時間和創傷性顱腦損傷患者死亡率呈正相關。因此對創傷性顱腦損傷意識障礙進行促醒，并恢復其功能，能夠降低患者致殘率及死亡率［1］。高壓氧是目前較為有限的促醒療法之一，但創傷性顱腦損傷患者早期容易合并一定程度的活動性出血、高熱等癥狀，故高壓氧的應用有一定限制［10］。

意識障礙屬中醫“厥證”“昏厥”范疇，針刺可加快機體血液循環，增加腦內側支循環，增強腦細胞的供氧、供血能力，促進壞死神經元周邊區水腫，利于星形膠質細胞增殖，促進功能恢復。相關研究報道，對于意識障礙患者給予醒腦開竅針法能夠明顯降低患者腦氧利用率，保持腦氧供需平衡［11］。百會和四神聰穴主醒腦開竅，輔以內關和陰郄穴養心調神、活血養血、理氣和中，諸穴合用，可達行氣活血、疏通經絡、醒腦開竅之功［12］。本研究結果顯示，對照組治療后恢復良好率相對較低，提示其臨床療效仍有待提高。

現代康復理論研究表明，創傷性顱腦損傷后中樞系統的功能具有可塑性和重組能力，適當刺激后有利于神經的再次支配［13］。近年來，神經電刺激療法在意識障礙促醒的基礎研究和應用上有一定進步。深部腦刺激、迷走神經電刺激作為有創療法，其療效尚未明確，且缺乏大樣本、多中心數據。右正中神經為中樞神經系統的外周門戶，而右正中神經刺激作為周圍神經刺激技術，其操作簡便、安全無創，近年來其對顱腦損傷后意識障礙的促醒效果已有研究報道，但作用機制尚未明確［14］。右正中神經刺激能夠作用于腦干網狀上行激活系統，保持大腦皮質的興奮狀態，刺激大腦皮質各部神經元，促進乙酰膽堿的釋放，維持大腦皮質的覺醒狀態［15］。王士強等［16］研究證實，右正中神經刺激不僅有利于有害物質的清除，且可促進神經細胞營養物質運輸，促進受損腦組織的修復，利于意識恢復。神經遞質在維持意識清醒上有重要作用，NE藍斑神經元在覺醒時的活性較高，其激動劑可促進覺醒，抑制睡眠［17］。DA通路主要調控覺醒、運動、執行行為等功能，通過增強DA濃度能夠利于患者認知及覺醒狀態的改善。β-EP為強烈的阿片受體激動劑，能夠抑制中樞及外周神經遞質的釋放及神經元的電生理活性，導致中樞神經系統紊亂，加劇病情，其水平和患者意識障礙程度呈正相關。本研究結果顯示，實驗組經右正中神經刺激后NE、DA水平相對較高，β-EP水平明顯下降，提示其可調節機體神經遞質的分泌，可能是促進蘇醒的機制之一。

有關研究報道，右正中神經刺激可顯著改善意識障礙患者大腦中動脈、椎-基底動脈的血流灌注，增加腦干血供量，減輕腦組織缺血缺氧狀態，促進網狀結構功能的恢復，從而促進昏迷患者的覺醒［18］。進一步分析發現，實驗組治療后腦血流動力學顯著改善，提示右正中神經刺激能夠改善血流灌注量，為意識障礙患者的促醒治療提供條件。客觀的神經生理學指標能夠輔助意識障礙患者促醒治療的療法評價，ABR較視覺誘發電位、體感誘發電位更為成熟，是評價腦干功能的有效指標［19］。EEG的波形改變和患者意識狀態有直接關聯，可反映大腦皮質活動情況，與ABR結合能夠更為直觀、準確地反映患者意識障礙恢復情況。GCS評分是臨床上評價患者昏迷程度的典型指標，有較高的信效度。本研究數據顯示，2組治療后患者ABR、EEG及GCS評分均有改善，且試驗組變化更為明顯，提示右正中神經刺激在創傷性顱腦損傷所致意識障礙患者中的促醒作用［20］。安全性顯示，2組均有少數患者發生不良反應，但試驗組發生率較對照組無顯著差異，表明其安全性高，未增加患者的不良反應。預后情況分析發現，試驗組恢復良好率較對照組高，說明其在創傷性顱腦損傷所致意識障礙預后改善中有一定優勢。

綜上所述，右正中神經刺激對創傷性顱腦損傷所致意識障礙患者有積極的促醒作用，可調節神經遞質釋放，改善腦血流量和腦電活動，降低致殘率。