阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者腦灰質(zhì)VBM-MRI的研究

拉周措毛 馮喜英 秦棕園

摘要：目的 ?應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（VBM）技術(shù)初步探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）對(duì)大腦微觀結(jié)構(gòu)的影響。方法 ?選擇2018年1月～2019年12月我院確診的55例OSAHS 患者（OSAHS組）和同期來(lái)院的35例健康體檢者（對(duì)照組）作為研究對(duì)象，應(yīng)用PHILIPS 3.0 T磁共振腦MRI-VBM技術(shù)測(cè)量?jī)山M腦結(jié)構(gòu)灰質(zhì)的變化情況，比較兩組平均血氧飽和度（MSpO2）、最低氧飽和度（LSpO2）、AHI指數(shù)及各腦區(qū)的灰質(zhì)體積。結(jié)果 ?OSAHS組MSpO2、LSpO2低于對(duì)照組，AHI指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;OSAHS組左側(cè)舌回、左側(cè)梭狀回、右側(cè)小腦腳2區(qū)、左側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)小腦腳8區(qū)腦灰質(zhì)體積大于對(duì)照組，右側(cè)海馬旁回腦灰質(zhì)體積小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?OSAHS患者間歇缺氧下可導(dǎo)致腦灰質(zhì)有不同程度的變化，因此OSAHS可能對(duì)患者的腦結(jié)構(gòu)有一定程度的影響。

關(guān)鍵詞：OSAHS;磁共振成像;體素形態(tài)學(xué)分析;腦灰質(zhì)

中圖分類號(hào)：R766 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.021

文章編號(hào)：1006-1959（2020）11-0067-05

Abstract：Objective ?To explore the effect of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） on the microstructure of the brain using voxel-based morphological measurement （VBM） technology.Methods ?55 patients with OSAHS （OSAHS group） diagnosed in our hospital from January 2018 to December 2019 and 35 healthy medical examinees （control group） who came to the hospital during the same period were selected as the research objects.PHILIPS 3.0 T magnetic resonance brain MRI-VBM technology was used to measure the changes of gray matter in the two groups of brains， and the average blood oxygen saturation （MSpO2）， minimum oxygen saturation （LSpO2）， AHI index and gray matter volume of each brain area were compared.Results ?OSAHS group had lower MSpO2 and LSpO2 than control group， and AHI index was higher than control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; OSAHS group had left tongue gyrus， left fusiform gyrus， right cerebellar foot area 2， left cerebellum The gray matter volume in foot area 2 and right cerebellar foot area 8 was greater than that in the control group， and the gray matter volume in the right hippocampal gyrus was smaller than that in the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Intermittent hypoxia in OSAHS patients can cause changes in brain gray matter to varying degrees， therefore， OSAHS may have a certain degree of influence on the patient's brain structure.

Key words：OSAHS;Magnetic resonance imaging;Voxel morphological analysis;Gray matter

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea，OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)間歇性低氧及低氧后再氧合，遠(yuǎn)比持續(xù)性缺氧危害大，若長(zhǎng)時(shí)間的間歇性低氧得不到就診，易產(chǎn)生高碳酸血癥、交感神經(jīng)異常興奮及血管持續(xù)的收縮，最終損害對(duì)缺氧、缺血極為敏感的大腦。MRI等成像技術(shù)是研究人腦結(jié)構(gòu)最為有效的實(shí)驗(yàn)手段之一，其中體素形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）可以反映特定腦組織（灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液等）的濃度或體積差異，是客觀評(píng)價(jià)大腦局部組織差異的一種重要方法，具有較高的客觀性和準(zhǔn)確性。目前關(guān)于OSAHS引起腦結(jié)構(gòu)改變研究較少，OSAHS慢性間歇低氧下的腦結(jié)構(gòu)及功能改變與慢性持續(xù)性低氧腦損害是否有差異目前尚不清楚。由于特定腦組織的濃度或體積具有更直觀的生理意義，因此本研究主要通過(guò)VBM-MRI技術(shù)評(píng)估OSAHS患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2018年1月～2019年12月青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）確診的OSAHS患者55例作為OSAHS組，均為男性，患者年齡30～57歲，平均年齡（47.00±7.10）歲。選擇與OSAHS組年齡相匹配的35例門診健康體檢者作為對(duì)照組，均為男性，年齡38～52歲，平均年齡（45.20±7.20）歲。兩組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究前已通過(guò)書面形式告知受試者本研究?jī)?nèi)容，受試者簽署知情同意書。所有受試者在檢查前均了解此次檢查的內(nèi)容及意義，本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ?納入標(biāo)準(zhǔn)：①OSAHS組符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)2015年修訂的OSAHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];②受試者為新近診斷，既往未接受過(guò)任何藥物治療及手術(shù)治療或持續(xù)氣道正壓通氣治療;③所有的參與者均為漢族人;④通過(guò)病史與體格檢查，無(wú)明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦出血、腦梗死、腦腫瘤等疾病，無(wú)精神性疾病。⑤無(wú)嚴(yán)重的心腦血管疾?。▏?yán)重心肌梗塞、心律失常、腦卒中）及肺部疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非OSAHS 的其他睡眠呼吸障礙等疾病;②精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病;③常規(guī)MRI掃描發(fā)現(xiàn)的腦梗死、腦出血和腦腫瘤等結(jié)構(gòu)性病變;④酗酒、服用精神類藥物病史;⑤有MRI檢查禁忌證或不能耐受MRI檢查者。

1.3方法 ?應(yīng)用Philips Achieva 3.0 T TX多源發(fā)射MR成像系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)頭顱8通道相控陣線圈進(jìn)行檢查，囑受檢者平臥于檢床上，保持靜息狀態(tài)。先行T1WI和T2WI序列掃描，確定腦實(shí)質(zhì)無(wú)異常者再行VBM掃描。應(yīng)用超快速場(chǎng)回波序列獲得3D-T1結(jié)構(gòu)像，掃描參數(shù)：TR=7.5 ms，TE=3.7 ms，矩陣256×256，層厚2 mm，激發(fā)角度7°，全腦掃描共獲取176幅圖像。兩組組受檢者均由同一名的影像科技師完成掃描。

1.4觀察指標(biāo) ?比較兩組腦結(jié)構(gòu)灰質(zhì)的變化情況、平均血氧飽和度（MSpO2）、最低氧飽和度（LSpO2）、AHI指數(shù)及各腦區(qū)的灰質(zhì)體積。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?首先應(yīng)用Dcm2AsiszImg軟件對(duì)原始的DICOM數(shù)據(jù)進(jìn)行分類整理，然后采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM8）的嵌套軟件VBM8 toolbox進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，最后在MATLAB平臺(tái)上進(jìn)行計(jì)算和圖像處理。數(shù)據(jù)處理的具體步驟包括：①原始數(shù)據(jù)分類整理;②頭動(dòng)較正;③分割3D-T1結(jié)構(gòu)像，獲得灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液圖像，在圖像模板上進(jìn)行圖像配準(zhǔn)，然后空間標(biāo)準(zhǔn)化;④采用半高全寬為8 mm的三維高斯核進(jìn)行圖像空間平滑。計(jì)量數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Z檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Alphasim校正選取相鄰體素大于389的組塊視為有差異的腦區(qū)，將有差異的腦區(qū)疊加到T1結(jié)構(gòu)像的模板上，觀察腦灰質(zhì)體積的變化。

2結(jié)果

2.1兩組MSpO2、LSpO2及AHI指數(shù)比較 ?OSAHS組MSpO2、LSpO2低于對(duì)照組，AHI指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組腦灰質(zhì)體積變化比較 ?OSAHS組左側(cè)舌回、左側(cè)梭狀回、右側(cè)小腦腳2區(qū)、左側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)小腦腳8區(qū)腦灰質(zhì)體積較對(duì)照組增加;右側(cè)海馬旁回腦灰質(zhì)體積較對(duì)照組減少，見表2、圖1。

3討論

OSAHS是一種最常見的睡眠障礙性疾病，其特點(diǎn)是睡眠期間上呼吸道部分阻塞反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致睡眠障礙和慢性間歇性低氧血癥[2]。其在成年男性中占4%，女性占2%[3]，而60歲以上人群的患病率高達(dá) 20%～40%[4]。流行病學(xué)及臨床研究表明OSAHS 可累及多器官的損害，是多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)間歇性低氧及低氧后再氧合，遠(yuǎn)比持續(xù)性缺氧危害大，若長(zhǎng)時(shí)間的間歇性低氧得不到就診，易產(chǎn)生高碳酸血癥、交感神經(jīng)異常興奮及血管持續(xù)的收縮，最終損害對(duì)缺氧、缺血極為敏感的大腦，有可能對(duì)大腦灰質(zhì)造成一定的損傷。OSAHS不受其他危險(xiǎn)因素的影響而顯著增加腦卒中及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，OSAHS越嚴(yán)重，風(fēng)險(xiǎn)度越大[5]，還會(huì)引起不同程度的認(rèn)知功能的損害，如記憶力減退、注意力不集中等。目前對(duì)OSAHS的研究主要集中于臨床表型上，對(duì)腦結(jié)構(gòu)改變的研究十分有限。本研究應(yīng)用VBM-MRI技術(shù)初步研究OSAHS對(duì)大腦微觀結(jié)構(gòu)的影響。本研究結(jié)果顯示，OSAHS組MSpO2、LSpO2低于對(duì)照組，AHI指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。OSAHS組左側(cè)舌回、左側(cè)梭狀回、右側(cè)小腦腳2區(qū)、左側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)小腦腳8區(qū)腦灰質(zhì)體積較對(duì)照組增加;右側(cè)海馬旁回腦灰質(zhì)體積較對(duì)照組減少。分析原因：大腦的表面由大腦皮質(zhì)所覆蓋，在腦的表面形成腦溝和腦回，內(nèi)部為白質(zhì)、基底核及側(cè)腦室。每側(cè)的大腦半球借中央溝、大腦外側(cè)裂和其延長(zhǎng)線、頂枕溝枕前切跡的連線分為額葉、頂葉、顳葉和枕葉，此外大腦還包括位于大腦外側(cè)裂深部的島葉和位于半球內(nèi)測(cè)面的由邊緣葉、杏仁核、丘腦前核、下丘腦等構(gòu)成的邊緣系統(tǒng)。邊緣系統(tǒng)位于位于顳葉的內(nèi)側(cè)面，海馬、海馬旁回是其中的重要結(jié)構(gòu)，在功能分區(qū)上，海馬旁回區(qū)域主要與認(rèn)知功能相關(guān)，其內(nèi)灰質(zhì)萎縮可引起患者認(rèn)知功能障礙，記憶障礙、行為異常、反應(yīng)遲鈍等精神障礙。部份患者出現(xiàn)癡呆等癥狀，海馬區(qū)域萎縮是引起癡呆的常見部位。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者的海馬有萎縮表現(xiàn)[11]。在本研究中，海馬旁回灰質(zhì)體積減少，本次在OSAHS患者中觀察到的結(jié)果與王小川等[12]對(duì)慢性阻塞性肺疾病的觀察類似，該研究在慢性阻塞性肺疾病患者也觀察到海馬等灰質(zhì)體積降低。海馬旁回灰質(zhì)體積減少可以解釋OSAHS患者的一些臨床癥狀，例如注意力不集中、精細(xì)操作能力下降，記憶力、判斷力和反應(yīng)能力下降等認(rèn)知行為功能障礙。癥狀嚴(yán)重時(shí)不能勝任工作，可加重老年癡呆癥狀。而OSAHS出現(xiàn)認(rèn)知功能異?；蛘系K的機(jī)制可能是患者夜間反復(fù)出現(xiàn)間歇性低氧、睡眠片段化及相關(guān)的病理生理[7，8]或是通過(guò)間歇性低氧而改變了認(rèn)知功能相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[9]。另外，OSAHS患者長(zhǎng)期間歇低氧引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，血液粘稠度增高，改變腦組織的血流灌注，導(dǎo)致缺血、缺氧后的損傷，也可能是OSAHS患者大腦認(rèn)知功能相關(guān)結(jié)構(gòu)病變的機(jī)制之一[10]。

枕葉系大腦半球后部的小部分，其內(nèi)側(cè)面以距狀裂分為楔回和舌回，圍繞距狀裂的皮質(zhì)為視中樞，亦稱紋狀體，其接受外側(cè)膝狀體傳來(lái)的視網(wǎng)膜視覺沖動(dòng)。距狀裂上方的視皮質(zhì)接受上部視網(wǎng)膜傳來(lái)的沖動(dòng)，下方的視皮質(zhì)接受下部視網(wǎng)膜傳來(lái)的沖動(dòng)。人有兩條視覺通路，其中之一的視覺通路稱為腹側(cè)通路，開始于紋狀皮層，結(jié)束于下顳葉，這條通路為人類在視覺相關(guān)的辨別和認(rèn)知中起著至關(guān)重要的作用。梭狀回位于顳葉底部，是大腦顳葉及枕葉間的腦皮層，最主要的作用是識(shí)別人臉，是這條通路上最為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。研究表明梭狀回在物體識(shí)別等認(rèn)知行為中都有正激活[13]。研究表明，人腦解剖結(jié)構(gòu)具有可塑性[14]，神經(jīng)元的可塑性是導(dǎo)致人類發(fā)展過(guò)程中大腦灰質(zhì)隨著環(huán)境發(fā)生灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的重要原因[15]。大腦灰質(zhì)在各種疾患如帕金森病[16]、輕度認(rèn)知障礙[17]、吸煙者[18]、慢性阻塞性肺疾病[12]等中有體積變化情況。本研究結(jié)果表明OSAHS組與正常對(duì)照組比較左側(cè)距狀裂皮質(zhì)中的舌回的腦灰質(zhì)體積以及位于顳葉底部梭狀回的腦灰質(zhì)體積增加，可能是在間歇性低氧情況下視覺認(rèn)知功能障礙的代償性作用。與楊冀萍等[19]發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)密度減低（距狀裂皮質(zhì)、枕下回、顳下回、梭狀回，頂下回）的結(jié)果不是很相符。

小腦是運(yùn)動(dòng)的重要調(diào)節(jié)中樞，主要參與對(duì)運(yùn)動(dòng)的控制。近年來(lái)神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)以及行為學(xué)的研究正逐步揭示小腦這一傳統(tǒng)意義上的皮層下運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中樞在非軀體性活動(dòng)，主要是胃腸活動(dòng)、心血管活動(dòng)和呼吸活動(dòng)等內(nèi)臟活動(dòng)的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要的作用。電刺激小腦頂核可有效地升高動(dòng)脈血壓，這一現(xiàn)象被稱為頂核升壓反應(yīng)。朱景寧等[20]研究指出小腦（特別是小腦頂核）在呼吸的定時(shí)調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。隨著刺激位點(diǎn)和刺激頻率的變化，電刺激頂核可對(duì)呼吸產(chǎn)生興奮或抑制效應(yīng)，主要表現(xiàn)為呼吸暫停或吸氣/呼氣的提前終止。有研究表明[21]，小腦在二氧化碳的調(diào)節(jié)中也起著一定的作用。本研究結(jié)果表明OSAHS組右側(cè)小腦腳2區(qū)、左側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)小腦腳8區(qū)腦灰質(zhì)體積較對(duì)照組增加，長(zhǎng)期間歇性低氧血癥可能與雙側(cè)小腦腦灰質(zhì)體積增加有關(guān)。如前所述，小腦是運(yùn)動(dòng)的重要調(diào)節(jié)中樞，通常不被認(rèn)為與呼吸和血壓調(diào)節(jié)有關(guān)，但是它在呼吸暫停后呼吸觸發(fā)[21]，從而導(dǎo)致在間歇性低氧情況下小腦腦灰質(zhì)代償性增加。Macey PM等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在間歇性低氧情況下小腦腦灰質(zhì)代償性增加也可能與OSAHS的發(fā)生或維持有關(guān)。《阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血診斷和治療專家共識(shí)》[23]指出，50%～92%的OSAHS患者合并有高血壓，OSAHS發(fā)生高血壓主要病理生理基礎(chǔ)，間歇性低氧血癥和高碳酸血癥引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)是OSAHS患者發(fā)生高血壓的主要病理生理基礎(chǔ)。電刺激小腦頂核可有效地升高動(dòng)脈血壓，而OSAHS患者小腦腦灰質(zhì)體積的增加是否也參與了高血壓的發(fā)生和維持有待于進(jìn)一步的深入研究，下一步本研究將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，研究腦結(jié)構(gòu)改變與臨床表現(xiàn)的分析和比較。

綜上所述，OSAHS患者間歇缺氧下導(dǎo)致腦灰質(zhì)有不同程度的變化，對(duì)自身腦結(jié)構(gòu)有著一定程度的影響。另外局部腦區(qū)的損害可能參與了OSAHS患者病理性心肺功能的調(diào)節(jié)，并可能與其認(rèn)知和情緒改變有關(guān)。

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收稿日期：2020-04-13;修回日期：2020-04-23

編輯/成森