綜合干預后多囊卵巢綜合征不孕患者應用來曲唑促排卵的臨床效果

豆竹麗 阮祥燕，2* 鞠 蕊 王賓紅 秦 爽 許 新 楊 瑜 張露平

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026；2.德國圖賓根大學婦產醫院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根D-72076,德國)

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 是一種常見的生殖內分泌紊亂性疾病，以慢性無排卵、雄激素過高的臨床或生物化學表現、卵巢多囊樣改變為特征[1],常伴有胰島素抵抗和肥胖，在育齡期女性的患病率高達6%～21%[2]，約占排卵障礙性不孕患者的75%[3]。其病因尚不明確,臨床表現高度異質性,目前尚無特效藥物，治療主要是個性化對癥治療[4]，對有生育要求但持續無排卵或稀發排卵的PCOS不孕患者,促排卵藥物治療是關鍵的治療方法。目前，來曲唑(letrozole,LE)是誘導排卵的一線用藥。PCOS中有 50% 以上的患者合并超重或肥胖[5]，生活方式干預是PCOS患者首選的基礎治療，此外還包括口服短效復方口服避孕藥(combined oral contraceptive, COC) 降低雄激素濃度及手術治療等,因單用效果欠佳，往往聯合應用。目前關于促排卵前預處理方案，各家報道不一。本研究探討個體化營養指導、減重及口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ) (優思悅，Yaz)綜合干預后采用來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床效果，旨在為PCOS患者促排卵前的處理方案提供科學依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取 2019 年 3 月至 2019 年 9 月就診于首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科的 144 例多囊卵巢綜合征不孕患者作為研究對象。納入標準：①年齡20～40歲；②有生育要求；③符合2018年中華醫學會《PCOS中國診療指南》[4],參照 2003年歐洲生殖和胚胎醫學會與美國生殖醫學會(ESHRE/ASRM) 鹿特丹專家會議推薦的PCOS診斷標準[6]；④患者輸卵管通暢，男方精液正常，未避孕未孕1年以上。排除標準：①肝腎功能異常：丙氨酸氨基轉移酶≥100 IU/L或總膽紅素≥40 μmol/L，血肌酐>133 μmol/L；②其他臟器功能不全；③有惡性腫瘤現病史；④過敏體質；⑤有精神病史或藥物/酒精濫用史；⑥有血栓形成的病史(如：深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、腦血管意外等);⑦在臨床試驗前3個月內參加過其他臨床試驗者。

按照組間基本特征均衡可比的原則，將入選患者分為觀察組與對照組。觀察組96例患者：年齡24～39歲，不孕年限1～6年；對照組48例患者：年齡23～39歲，不孕年限1～10年。分組后兩組患者年齡、不孕年限，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準,倫理批準文號:2020-KY-012-01，且所有患者對治療過程充分知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者接受個體化營養指導、減重及口服優思悅3個月后采用來曲唑治療。優思悅(每片含炔雌醇20 μg和屈螺酮3 mg,及4片安慰劑)在藥物撤退性出血或月經來潮第5天開始口服，每晚1片，1次/d，連續用藥28 d，不停藥繼續口服下一盒，共3個周期。服藥期間根據個體化營養報告給予合理的飲食指導和減重，綜合干預完成后采用來曲唑治療：月經周期第3天口服來曲唑片(江蘇恒瑞公司,2.5 mg/片)，每次2片，1次/d，連續用藥5 d，月經周期第8～10天開始經陰道B超監測卵泡發育，每2～3 d 監測1次，直至發現最大卵泡直徑≥15～16 mm 時，改為每1～2天監測1次。若卵泡直徑≥18 mm則皮下注射達必佳(GnRH-a,德國輝凌公司)0.1 mL,并指導患者同房,注射24～48 h后經陰道B超證實患者是否排卵，并給予地屈孕酮(達芙通,荷蘭雅培公司)20 mg/d 支持,共14 d，14 d后查血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)判斷是否妊娠。患者若未妊娠，重復上述來曲唑治療。對照組患者未接受綜合干預，其他治療同觀察組。兩組患者促排卵治療最多為4 個周期。

1.3 觀察指標

(1)身高、體質量：患者脫掉鞋、帽等，限穿單衣單褲，以免影響測量數據，兩手自然下垂，并在放松時測量身高與體質量；

(2)體質量指數(body mass index, BMI)：BMI=體質量(kg)/身高2(m2);

(3)腰圍：取站位，雙腳分開約25～30 cm，平穩呼吸時，在髂前上棘與第 12 肋下緣連線的中點水平測量腰圍；

(4)臀圍：在臀部最突出部測量周徑；

(5)血清相關指標：治療前于月經周期第2～4天，或月經不規律者在超聲檢查中未發現直徑≥10 mm的卵泡時進行抽血，治療3個周期后在撤退性出血的第2～4天抽血。患者空腹12 h，晨8～10時肘靜脈采血5 mL。監測指標包括卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素 (luteinizing hormone,LH)、總睪酮 (total testosterone,TT)、游離睪酮(free testosterone,FT) 以及抗苗勒管激素 (anti-Müllerian hormone, AMH)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者治療前不孕年限、身高、體質量、BMI、腰圍、臀圍、LH、FSH、AMH濃度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組PCOS不孕患者基線數據比較

2.2 觀察組綜合干預前后性激素水平比較

觀察組綜合干預3個月后LH、FSH、LH/FSH、TT、FT、AMH均明顯降低，與干預前比較差異有統計學意義(P<0.05)；腰圍較綜合干預前有所減低，但差異無統計學意義 (P=0.224),詳見表2。

表2 觀察組綜合干預前后性激素相關指標的比較

2.3 兩組患者治療后排卵率比較

觀察組96例患者共監測211個排卵周期，對照組48例患者共監測85個監排周期，觀察組患者周期排卵率為87.2%(184/211)，高于對照組的75.3%(64/85),差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組PCOS不孕患者的排卵率比較

2.4 按BMI分層后兩組患者治療后排卵率比較

根據促排卵前BMI分成兩層，在BMI<24 kg/m2的患者中，觀察組的排卵率(91.9%)高于對照組(71.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)。而BMI≥24 kg/m2的患者中，兩組的排卵率比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 促排卵前不同BMI的兩組PCOS不孕患者促排卵結局的比較

3 討論

多囊卵巢綜合征的特點是臨床和生物化學高雄激素血癥、月經紊亂和排卵障礙。相關的代謝紊亂包括胰島素抵抗 (insulin resistance, IR)、肥胖及糖脂代謝異常。目前研究[7]顯示，下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary,HPO) 軸的紊亂被認為是PCOS發病原因之一，主要表現為LH與FSH分泌異常，進而導致卵泡選擇障礙,募集的卵泡停滯在小竇卵泡階段,形成優勢卵泡的機制丟失，從而導致卵巢內卵泡發育及排卵障礙。PCOS患者往往合并肥胖，尤其是腹型肥胖，肥胖可以導致排卵率的降低，引起IR和代償性高胰島素血癥，胰島素可直接作用和刺激LH分泌增加卵巢雄激素的產生，進一步加重高雄激素血癥。這種內分泌紊亂反過來又可以加重腹型肥胖[8]，從而形成肥胖、胰島素抵抗和高雄激素三者之間的惡性循環。

來曲唑是目前臨床首選的促排卵方法。對于PCOS不孕患者，尤其是超重或肥胖者，生活方式的調整是促排卵前的初始治療，其次為藥物治療，包括激素類避孕藥、胰島素增敏劑或奧利司他等，此外還包括手術治療，目前有關促排卵前預處理的方案單用效果往往不滿意，臨床上傾向于聯合應用，但尚未形成共識。

針對上述情況，本研究募集96例PCOS不孕患者在接受個體化營養指導、減重及優思悅綜合干預治療3個月后采用來曲唑促排卵治療，共211個促排卵周期，對照組48例PCOS患者，共85個促排卵周期，兩組患者的基線指標具有可比性，結果顯示：觀察組的排卵率為87.2%(184/211)，顯著高于對照組75.3%(64/85) (P<0.05)。該研究的結果高于本團隊柳順玉等[9]之前對單純屈螺酮炔雌醇片預處理的78.1%。患者綜合干預前后各項指標的比較顯示：LH、FSH、LH/FSH、TT、FT較治療前顯著下降 (P<0.05)，腰圍較治療前亦有所下降，但差異無統計學意義。本研究結果提示綜合預處理可以改善激素濃度，降低高雄激素狀態，與閔敏等[10]之前的結果相一致。本研究還分析了綜合干預對AMH濃度的影響，AMH[11]是由直徑 5～8 mm竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌的，因此 AMH 濃度與小生長卵泡有很強的相關性。AMH除了評估PCOS嚴重程度、預后及區分疾病的主要表型外[12-14],還可能預示其誘導排卵或控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation, COH)中卵巢的反應情況[15]。既往的研究[16-18]提示基礎血清AMH增高是PCOS不孕患者促排卵治療后未排卵或COH中卵巢反應的預測因子。本研究結果顯示：綜合干預后AMH較治療前顯著下降 (P<0.05)，進而導致排卵率的升高，與上述結果一致。關于AMH的診斷截斷值，由于PCOS患者的具體表型、種族差異以及各實驗室方法的不同，目前尚無統一定論[19]。

此外，有關BMI對來曲唑促排效果上目前尚有爭議。張素萍等[20]在比較71例肥胖型組90個周期與82例非肥胖型組97個周期對來曲唑的研究中指出：兩組間優勢卵泡數、排卵數、周期排卵率、單卵泡排卵率、雙卵泡排卵率、多卵泡排卵率、卵泡發育不良發生率上差異均無統計學意義(P>0.05)。山惠枝等[21]探討BMI對于PCOS患者體外受精/卵胞漿內單精子注射 (in-vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI) 治療過程及結局的影響中指出BMI升高可能會影響lVF/ICSI助孕的PCOS患者促排卵反應，導致促性腺激素(gonadotropins，Gn)用量增加、Gn促排天數延長[22]。本研究進一步對促排卵前的BMI進行分析，按照BMI值(亞洲標準)分為2組：偏瘦/正常體質量組 (BMI<24 kg/m2)和超重/肥胖組(BMI≥24 kg/m2)。對促排卵前體質量分層后結果顯示促排卵前BMI<24 kg/m2的患者中，觀察組的排卵率顯著高于對照組 (P<0.05)。而BMI≥24 kg/m2的患者中，兩組的排卵率差異無統計學意義(P>0.05)。該研究與山惠枝等[21]的研究結果一致，進一步印證了BMI升高會負向影響PCOS的促排卵過程，進一步強調了促排卵前體質量控制的重要性。

綜上所述，在進行來曲唑促排治療的PCOS不孕患者，促排前的綜合干預處理能夠改善患者的激素濃度，通過降低AMH、LH、LH/FSH等，進而增加卵巢的反應性，提高來曲唑的排卵率，尤其是體質量指數控制在正常或偏低的患者效果尤為顯著。