干細胞移植對卒中后功能重構的網狀meta分析

王露露 高潤 劉莉

[摘要] 目的 探討腦卒中干細胞移植的有效性并分析不同方法對其功能重構的影響。 方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane library、中國知網和萬方、維普數據庫中關于干細胞移植改善腦卒中患者功能缺損的研究，檢索時間為建庫至2019年5月。根據納入標準篩選評估文獻后，提取各組美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分進行合并分析。 結果 最終納入11項臨床對照試驗，共計657例患者。直接meta分析結果顯示：與對照組（生理鹽水或常規治療）比較，試驗組（干細胞移植）NIHSS升高，差異有統計學意義[MD = -2.37， 95%CI：（-2.79，-1.97），P < 0.05]。網狀meta分析結果顯示：不同干細胞移植方式療效：動脈>靜脈+其他方式>非靜脈移植>靜脈組;不同干細胞移植時期療效：急性期>慢性期。 結論 腦卒中后移植干細胞有利于改善卒中患者受損功能，干細胞移植途徑、移植時間能夠影響卒中后神經功能恢復。

[關鍵詞] 腦卒中;干細胞移植;功能缺損;meta分析

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0091-05

The effect of stem cell transplantation on functional remodeling after stroke ： a network meta-analysis

WANG Lulu? ?GAO Run? ?LIU Li

Department of Brain Rehabilitation， Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210029， China

[Abstract] Objective To review the effect of stem cell transplantation in the treatment of neurologic deficit and different methods of cell transplantationon functional remodeling after stroke. Methods Control trails about the effect of stem cell transplantation on after neurologic deficitstroke were searched and evaluated from PubMed， EMbase， Medline， the Cochrane library， CNKI and WanFang， VIP database. The retrieval time was from the database to May 2019. After screening and evaluating the literatures according to the inclusion criteria， the national institutes of health stroke scale （NIHSS） scores of each group were extracted for combined analysis. Results A total of 11 studies with 567 participants totally were included. The results of direct meta-analysis showed that the scores of NIHSS in the experinrental group（stem cell transplantation） was higher than the control group（normal saline or conventional treatment）， the difference was statistically significant （MD = -2.37，95%CI：[-2.79，-1.97]， P < 0.05）. The results of network meta-analysis showed the efficacy of different cell transplantation methods： arterial > vein + other way > non-venous transplantation > vein and different period： acute > chronic. Conclusion Stem cell transplantation is beneficial to improve the impaired function for stroke patients， andthedifferent way and time of cell transplantation can affect the recovery of nerve function.

[Key words] Stroke; Stem cell transplantation; Functional deficit; Meta-analysis

腦卒中是我國致死和致殘的首要疾病，其中缺血性腦卒中占極大部分。而溶栓療法時間窗短、出血風險大，大多數患者無法取得良好的治療效果。卒中后外周血來源的干細胞遷移進腦內分化成神經干細胞的發現為外源性干細胞移植治療腦卒中提供了希望[1]，近年來無論是干細胞移植的基礎實驗，或是臨床應用研究都取得了長足的進步[2-3]。但是，要在臨床上廣泛開展，對于選擇干細胞移植時機、移植途徑、移植效果等認識，仍需要系統的研究。本研究旨在探討干細胞移植治療腦卒中后功能缺損的效果并分析不同移植方法對腦卒中后神經功能恢復的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

①納入與排除標準：納入符合腦卒中診斷[4]、經CT/MRI確認的與干細胞移植相關的對照研究，排除嚴重認知障礙不能配合、干預措施不合理、數據重復研究等。②干預方法：實驗組進行干細胞移植;對照組注射安慰劑（生理鹽水等）或使用常規治療（藥物和/或康復治療）等。③結局指標：美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）。

1.2 檢索策略

數據庫選擇PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com）、中國知網、萬方和維普數據庫。文獻起止時間為從建庫至2019年5月。中文檢索詞包括：“移植干細胞”“外源性干細胞”“臍帶血干細胞”“間充質干細胞”“腦缺血”等，英文檢索詞包括：“stem cells”“stroke”“cerebral infarction”“hemiplegia”等。

1.3資料提取和文獻質量評價

兩名研究人員單獨進行文獻檢索，納入符合標準文獻，根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估法評估文獻質量、提取數據。如有分歧由第三方參與解決。資料提取主要為研究對象的基線數據、研究方法的一般特征、隨機分組與盲法、干預措施、結局指標等。

1.4統計學方法

①直接meta分析：采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。若納入研究同質（I2 < 50%），采用固定效應模型進行分析，否則認為研究存在異質性，分析異質性來源以排除臨床異質性后，采用隨機效應模型分析。②網狀meta分析：使用Stata 15.0擬合一致模型進行網狀meta分析，若各干預措施間形成閉環則需計算不一致因子（IF）及其95%置信區間（CI）評價各閉環的一致性。連續型數據變量運用MD及95%CI表示，結果以兩兩比較森林圖顯示。計算各措施累計排名曲線面積（SUCRA）進行排序，數值越高，療效越好。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

各數據庫檢索中、英文文獻共計2764篇，經過篩選后，排除不符合納入標準的文獻，最終納入11篇[5-15]文獻進行meta合并分析，共計657例患者。見圖1。

2.2 納入研究一般情況

所有納入11篇[5-15]文獻均對納入研究患者的一般情況（年齡、性別、病程等）進行說明，具有可比性。其余干細胞濃度、移植方式等見表1。方法學質量評價見表2。文獻整體研究質量較低。僅3項研究[8，13-14]進行隨機分組，1項研究[13]進行分配隱藏，2項研究[13-14]進行單盲。

2.3直接meta分析結果

總共10項研究[5-9，12-15]進行的meta分析，合計樣本量569例。剔除對異質性影響較大的研究[10]，meta合并結果顯示與對照組比較，試驗NIHSS評分升高，差異有高度統計學意義[MD = -2.37，95%CI：（-2.79，-1.95），P < 0.01]。見圖2。

2.4 網狀meta分析結果

2.4.1不同移植途徑? 納入10項研究[5-9，12-15]進行分析。網絡證據圖見圖3。網狀meta結果顯示與對照組比較，各組NIHSS評分結果差異均有統計學意義（均P < 0.05），組間比較結果顯示僅動脈組與靜脈組NIHSS評分差異有統計學意義（P < 0.05）。可能療效排序為：動脈組>靜脈+其他方式組>非靜脈移植>靜脈組。見表3、圖3。

2.4.2 不同移植時間? 納入6項研究[6，8，12-15]進行分析。直接meta分析結果顯示在急性期和慢性期，試驗組與對照組比較NIHSS評分差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見圖4。間接meta分析結果顯示干細胞急性期與慢性期移植后NIHSS評分差異有高度統計學意義[MD = -1.2，95%CI：（-2.63，0.23），P < 0.01]，排序結果顯示急性期>慢性期。見表4。

3 討論

細胞替代療法作為一種新的治療方法，對于干細胞移植的有效性及安全性一直是近幾年研究的要點。本研究系統分析干細胞移植后腦卒中患者神經功能的變化，發現干細胞移植能夠改善卒中患者受損的神經功能缺損。與之類似，Fang等[16]研究證明移植干細胞后NIHSS評分在3個月內從12.20分左右降至5.60分左右，在2年后降至3分左右。此外，陳文明等[17]研究也發現干細胞移植組NIHSS評分下降差值較對照更大。這些均提示干細胞移植治療卒中后神經缺損的有效性。而就安全性而言，現有國內外大量臨床試驗中，與干細胞移植有關的不良反應主要包括發熱[18-19]、頭痛[17，19]、癲癇[18，20]等，未報道干細胞移植患者出現神經功能退化、卒中復發以及腫瘤形成等與干細胞移植相關的嚴重副作用。

然而現有臨床上應用干細胞治療腦卒中的不同參數（移植時機、移植濃度等）移植未有統一的標準，因此本研究探討不同移植時間及方式對于干細胞移植治療腦卒中效果的影響。移植時間：本研究使用間接meta分析，結果顯示在急性期進行干細胞移植改善卒中后神經功能缺損療效可能優于慢性期。但是對于急性期移植干細胞尚有疑問，一部分學者[21]認為腦卒中后急性期局部組織缺血缺氧所致神經組織壞死、釋放自由基等不利于外源性神經干細胞存活。對此，有學者[22]提出移植時機的選擇應與期望移植細胞起何種作用相對應：如果以保護受損區域神經元為目的，則推薦急性期移植;如果以促進腦的自我修復（如神經再生和血管內皮增生、新生血管的形成等）為目的，則亞急性期移植可能比較合適。但是，不管選擇何種移植時機，現有的臨床試驗均未見明顯的與干細胞移植有關的不良反應。移植途徑：本研究納入文獻移植方式主要有直接注入損傷病灶周邊、腰穿、靜脈注入、動脈注入4種方式。網絡meta分析結果顯示動脈>靜脈+其他方式>非靜脈移植>靜脈移植，可能與非靜脈注入的方式如經顱定位損傷局部腦組織的生理平衡，局部促炎細胞等調節因子釋放，使移植干細胞存活率下降有關[23-25]。相比較而言，血管注入是現有干細胞移植中比較便捷、安全、臨床應用較多的方式[26]。

綜上所述，本研究顯示腦卒中后移植干細胞有利于改善卒中患者受損功能，以及干細胞移植途徑、移植時間能夠影響卒中后神經功能恢復，其中急性期效果優于慢性期，移植途徑中動脈移植效果最好，靜脈移植效果最弱，但是無論是動脈移植還是靜脈移植等，其改善腦卒中神經缺損均優于對照組。但是，本研究也存在納入文獻質量偏低，缺乏不同干預措施直接比較試驗的局限性，未來尚需更多臨床試驗驗證。

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