小劑量沙利度胺聯合VAD化療對多發性骨髓瘤的治療效果及安全性觀察

陽 梅，劉志剛，羅玉勤，何 川

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)屬惡性血液系統疾病，臨床治療以緩解病情發展、延長患者生存期為主要目標[1]。VAD化療方案經聯合使用長春新堿、阿霉素與地塞米松，有效抑制MM細胞增殖，減緩疾病進程，但單純VAD方案易產生耐藥性[2]。有研究表明，在VAD治療方案上聯合小劑量沙利度胺能有效提高MM治療效果，并能減輕VAD耐藥性[3]。為證實以上結論，我院開展如下研究。

1 對象與方法

1.1納入及排除標準 患者符合“中國多發性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)”[4]中MM診斷標準：①實驗室檢查提示骨髓單克隆漿細胞>0.1，免疫組織化學染色證實κ或λ輕鏈限制性表達；②多數患者血清IgG蛋白>30 g/L或尿輕鏈>1 g/24 h；③有或無骨髓瘤導致的相關器官或組織損傷，同時滿足第一條和第二條或第三條即可診斷。患者具有骨骼疼痛、貧血等臨床表現；只有單克隆免疫球蛋白升高及漿細胞增多者，需除外反應性漿細胞增多和意義未明的單克隆免疫球蛋白增多癥。排除臨床資料不全者。

1.2對象及分組 選取我院2016年12月—2017年12月收治的80例MM患者，按治療方法的不同均分為觀察組與對照組，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院醫學倫理委員會審批同意。

表1 不同方法治療的多發性骨髓瘤兩組一般資料比較

1.3治療方法 ①對照組接受單純VAD化療，具體方法：長春新堿(深圳萬樂藥業有限公司生產，國藥準字H44021772)0.4 mg，第1～4日持續靜脈滴注；阿霉素(深圳萬樂藥業有限公司生產，國藥準字H10930106)10 mg，第1～4日靜脈滴注；地塞米松(天津金耀集團生產，國藥準字H4202009)40 mg，第1～4日口服。28 d為1個療程，共治療12個療程。②觀察組在對照組基礎上加用小劑量沙利度胺(常州制藥廠有限公司生產，國藥準字H32026129)睡前口服，起始劑量100 mg/d，每周增加劑量50 mg，最終劑量保持在100～200 mg/d，維持治療12個月。期間給予阿司匹林100 mg/d口服預防血栓形成。若患者貧血癥狀嚴重(血紅蛋白<60 g/L，每組各1例)給予濃縮紅細胞支持治療，出現感染者(白細胞明顯升高，觀察組1例、對照組3例)應用抗生素治療，腰椎、骨盆等部位疼痛明顯者(每組各2例)建議臥硬板床休息，必要時予唑來膦酸等藥物治療。

1.4觀察指標及評價方法 ①相關血液指標檢測：統計兩組治療前、治療12個月后血M蛋白、骨髓漿細胞比例、血紅蛋白及血漿血管內皮生長因子(VEGF)水平。血M蛋白采用瓊脂糖電泳法檢測，骨髓漿細胞比例采用免疫電泳法檢測，血紅蛋白采用全自動血球計數儀檢測，VEGF采用酶聯免疫吸附法檢測。②評估兩組治療效果[5]：若患者治療后血清和尿液中未發現M蛋白，骨髓漿細胞比例<5%，且至少持續6周為完全緩解；若患者治療后血清M蛋白下降>50%和(或)尿輕鏈下降>90%或尿輕鏈<200 mg/24 h，持續6周，非分泌型患者骨髓漿細胞比例下降>50%為部分緩解；若患者治療后血清M蛋白下降25%～49%和(或)尿輕鏈下降50%～89%，但仍>200 mg/24 h，持續6周，非分泌型患者骨髓漿細胞比例下降25%～49%為疾病進展；若患者治療后M蛋白減少<25%或M蛋白及骨髓漿細胞比例明顯升高為無效。完全緩解、部分緩解視為治療有效。③觀察兩組治療不良反應。

2 結果

2.1兩組治療前后血液檢查結果比較 治療后，兩組血M蛋白、骨髓漿細胞比例及血漿VEGF水平均較治療前顯著下降，血紅蛋白水平較治療前顯著上升，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療后觀察組血M蛋白、骨髓漿細胞比例及血漿VEGF水平顯著低于對照組，血紅蛋白水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的多發性骨髓瘤兩組治療前后血液指標比較

2.2兩組治療效果比較 觀察組治療有效率為57.5%高于對照組的15.0%，差異有統計學意義(χ2=15.63，P<0.001)。見表3。

表3 不同方法治療的多發性骨髓瘤兩組治療效果比較[例(%)]

2.3兩組治療不良反應比較 兩組嗜睡、下肢水腫、消化道癥狀、皮疹、周圍神經炎、血液毒性發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同方法治療的多發性骨髓瘤兩組治療不良反應比較[例(%)]

3 討論

MM發生與電離輻射、病毒感染、慢性抗原刺激存在密切的聯系，該病以單克隆漿細胞惡性增殖，并分泌大量單克隆免疫球蛋白抑制正常免疫蛋白分泌為主要特征，疾病廣泛破壞骨骼系統，造成反復感染、貧血、腎功能下降等[6-7]。隨著細胞遺傳、生物分子學及蛋白質組學技術的不斷發展，MM的臨床治療方案也越來越豐富，主要包括化療、蛋白酶體抑制劑治療、造血干細胞移植、血管生成抑制劑治療等，尋求最佳治療方案，以延長患者生存期，是目前臨床研究的熱點[8]。相較常規MP化療方案，VAD方案化療毒副反應小，治療有效率高；而與蛋白酶體抑制劑等新藥相比，VAD方案價格更低廉，更易被患者所接受，是臨床治療MM應用性較強的方案之一[9]。VAD方案通過持續滴注長春新堿與阿霉素，同時加用大劑量地塞米松，能有效降低骨髓細胞中白細胞介素-6(IL-6)mRNA的表達，進而抑制骨髓細胞生長，但VAD方案會產生耐藥性，影響患者治療效果，故單獨VAD方案治療應用性有限[10]。

除MM細胞自身惡性克隆增殖外，骨髓微環境與MM細胞的增殖、遷移、耐藥等變化密切相關。當MM細胞黏附于骨髓基質細胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)后，將促進MM細胞與BMSCs分泌VEGF、堿性纖維母細胞生長因子、IL-6及腫瘤壞死因子-α等，促進骨髓血管新生及腫瘤細胞生長、增殖、轉移[11]。基于以上發現，有學者提出，若能經藥物改變骨髓微環境，改變MM細胞與微環境間的接觸方式，降低MM細胞在骨髓中的生存率，便可實現抑制MM病情發展、延長患者生存期的目標[12]。

沙利度胺是一種免疫調節劑，其在抗腫瘤、免疫調節及抗血管生成中具有一定的功效[13]。本文結果顯示治療后觀察組血M蛋白、骨髓漿細胞比例及血漿VEGF水平均明顯低于對照組，血紅蛋白水平明顯高于對照組，與王曉玲等[14]研究結果一致。這可能與小劑量沙利度胺能有效抗新生血管生成、抑制VEGF分泌，并調劑免疫功能，降低基質細胞對MM細胞的黏附作用，降低IL-6含量，并抑制MM細胞DNA合成，減少MM細胞增殖等作用有關[15-16]。本研究結果還顯示，觀察組治療效果顯著優于對照組，考慮原因為沙利度胺能通過直接誘導細胞凋亡或將瘤細胞阻滯于G1期，使得BMSCs產生的IL-6及VEGF減少，進而減輕VAD方案的耐藥性，促進患者轉歸[17]。此外，兩組嗜睡、下肢水腫、消化道癥狀、皮疹、周圍神經炎、血液毒性發生率比較差異無統計學意義，且患者均可耐受，未出現骨髓抑制及深靜脈血栓形成等嚴重情況，表明聯合小劑量沙利度胺治療MM并未增加不良反應的發生，安全性良好，與董如男和陶燕燕[18]報道結果相符。

綜上所述，小劑量沙利度胺聯合VAD化療能有效改善MM患者血液相關指標，提高治療效果，且不增加藥物不良反應，值得臨床推廣應用。