丁苯酞注射液輔治急性腦梗死患者的效果觀察及對腦血管儲備功能、側支代償血管建立的影響

邢金梅，王素玉，崔秀卿，劉樹理，張玉鳳

急性腦梗死是一種發病急、病情進展快的神經內科常見腦血管疾病，是腦部血液供應障礙引發腦組織局部缺血缺氧而導致的腦部病變，常伴有神經功能損傷[1]。急性腦梗死的致殘率和病死率極高，若治療不及時會遺留后遺癥，對患者生命健康及生活質量均會造成嚴重影響，因此需予及時有效治療[2]。目前，急性腦梗死最有效治療方法是超早期溶栓，但臨床應用有嚴格的適應證，對存在溶栓禁忌證和錯過最佳溶栓時機的患者需予合適的內科治療，以達到及早建立梗死血管側支循環、縮小組織缺血范圍、挽救神經細胞、改善腦血管儲備功能(cerebrovascular reserve, CVR)的目的，有效改善患者預后[3]。丁苯酞注射液是一種新型藥物，可用于腦血管疾病的治療，通過多種機制對腦缺血后的病理生理過程進行干預，從而發揮快速改善腦缺血區域血流供應、加強腦細胞代謝及促進神經功能恢復的作用[4]；此外，其還能促進腦缺血區域血管側支循環的建立，以縮小梗死范圍及減輕腦水腫程度[5]。本研究旨在觀察丁苯酞注射液輔治急性腦梗死的臨床效果，及對CVR、側支代償血管建立的影響，旨在為臨床治療奠定理論基礎，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2018年2月—2019年1月收治的83例急性腦梗死患者，其中男53例，女30例；年齡42～75(60.3±3.5)歲；發病至入院時間13～24(15.6±3.0)h；發病部位：基底核區58例，小腦18例，腦干7例；體質量指數24～31(28.2±2.8)kg/m2；療前美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)評分9～16(12.16±2.59)分；療前Barthel指數(BI)20～49(34.87±13.26)；基礎疾病：高血壓病49例，高脂血癥21例，糖尿病13例。83例根據治療方法的不同分為觀察組42例和對照組41例。兩組在性別、年齡、發病至入院時間、發病部位等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準后進行。

表1 不同方法治療的急性腦梗死兩組一般資料比較

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①符合急性腦梗死診斷標準[6]，并經顱腦CT或MRI檢查證實；②首次起病，神經系統定位體征明確，神經功能缺損明顯；③存在手術或溶栓治療禁忌證，無腦血管疾病史；④年齡40～75歲，性別不限；⑤患者配合治療并簽署知情同意書；⑥臨床資料完整。

1.2.2排除標準：①伴腦出血、腦血管畸形等腦血管疾病者；②伴心、肝、腎等重要臟器功能嚴重不全及出血性疾病、全身感染、腫瘤性疾病、代謝免疫性疾病者；③近期(4周內)存在創傷史及外科手術史者；④嚴重精神障礙而無法配合本研究者；⑤對本研究使用藥物過敏者；⑥臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 入院后對照組給予常規治療，包括阿司匹林腸溶片、他汀類藥、降壓藥、抗血小板聚集藥、神經保護劑、改善血液循環藥等治療。在上述治療基礎上，觀察組再予丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20100041)100 ml靜脈滴注，滴注時間控制在1～2 h，間隔至少6 h后行下一次滴注，每日2次。兩組療程均為2周。

1.4觀察指標及評價標準

1.4.1神經功能缺損及日常活動能力恢復情況：比較兩組治療前后神經功能缺損及日常活動能力恢復情況。神經功能缺損程度評價采用NIHSS[7]，該量表包括11個維度，總分42分，得分越高說明神經功能缺損越嚴重。采用BI評價患者日常生活活動能力[8]，該指數從10個方面進行評定，每個方面記為0～10，指數越高表示患者日常生活活動能力越佳。

1.4.2臨床療效[9]：痊愈：治療后患者癥狀體征完全消失、日常活動能力恢復，且NIHSS評分較治療前減少91%～100%；顯效：治療后患者癥狀體征改善明顯、日常活動能力大部分恢復，且NIHSS評分較治療前減少46%～90%；有效：治療后患者癥狀體征有所好轉，日常活動能力部分恢復，且NIHSS評分較治療前減少18%～45%；無效：治療后患者癥狀體征及日常活動能力無變化或惡化，且NIHSS評分較治療前減少<18%或增加。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4.3CVR指標：治療前后兩組應用經顱多普勒超聲診斷儀(德國EME公司生產)檢測CVR值和脈動指數(PI)。檢測時患者取仰臥位，將頻率為2.0 MHz的2個探頭分別置于雙側顳窗，取樣深度為50～65 mm，反復探查，直至血流信號穩定后固定探頭，記錄靜息狀態下及面罩給予混合氣體(95% O2和5% CO2)平靜呼吸1 min后的大腦中動脈(MCA)平均流速(MFV)，分別記為MFV1、MFV2，同時檢測MCA收縮期血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)，計算CVR值和PI，計算公式：CVR值=(MFV2-MFV1)/MFV1×100%；PI=(Vs-Vd)Vm。

1.4.4側支循環建立情況及相關因子：應用CT血管造影觀察兩組治療后側支循環建立情況，并檢測治療前后兩組血清血管內皮生長因子(VEGF)、重組堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)含量。①側支循環建立情況：采用Brilliance 64排螺旋CT機(Philips公司生產)對兩組患者行頭顱掃描，掃描前用雙筒高壓注射器將造影劑碘海醇70～80 ml經肘前靜脈以4.0 ml/s的流率注射，注射完畢后將0.9%氯化鈉注射液20 ml以同樣方法及流速注入。CT掃描時患者取仰臥位，選擇降主動脈作為監測點，觸發閾值設置為140 HU，掃描參數：管電壓、管電流、層厚、層間距、螺距分別為120 kV、250 mAs、0.8 mm、0.4 mm、1.1 mm，自主動脈弓下緣至顱頂進行掃描。將獲得數據送至Brilliance工作站行圖像重建并處理，觀察側支代償血管建立情況。②相關指標檢測：兩組分別于治療前后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心后取血清采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測VEGF、bFGF、BDNF含量。

1.4.5兩組治療期間不良反應

2 結果

2.1治療前后NIHSS評分、BI比較 兩組治療前NIHSS評分、BI比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療后NIHSS評分降低，而BI升高，且觀察組治療后NIHSS評分、BI改善程度大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后NIHSS評分、BI比較

2.2臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為88.10%高于對照組的63.41%(χ2=6.910，P=0.009)。見表3。

表3 不同方法治療的急性腦梗死兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3治療前后CVR指標比較 兩組治療前PI及CVR值比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PI降低、CVR值升高，且觀察組PI降低及CVR值升高程度均大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后腦血管儲備功能指標比較

2.4治療后側支循環建立情況及治療前后相關因子比較 治療后，觀察組側支循環建立26例(61.90%)，對照組側支循環建立16例(39.02%)，觀察組側支循環建立率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.633，P=0.012)。治療前，兩組血清VEGF、bFGF、BDNF含量比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清VEGF、bFGF、BDNF含量均升高，且觀察組上述指標升高程度大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后側支循環相關因子比較

2.5不良反應比較 兩組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.862，P=0.353)，見表6。且不良反應均較輕微，給予護胃等對癥處理后癥狀緩解，未影響后續治療。

表6 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療期間不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

目前臨床上最有效治療急性腦梗死的方法為溶栓治療，但溶栓治療存在一定的局限性，多數患者在就診時已錯過最佳溶栓治療時間[10]。急性腦梗死患者神經細胞壞死癥狀在發病后極短時間內即可出現，因此治療的關鍵在于挽救腦梗死缺血半暗帶區、改善或恢復缺血腦組織的血流灌注。側支循環的快速建立是腦梗死缺血半暗帶區血液循環改善的有效措施，由于側支代償血管的建立能保證腦組織部分血液及氧氣的供給，從而減少梗死灶容積及減輕神經功能損害，故對腦組織功能恢復起促進作用[11]。丁苯酞是一種從芹菜籽中提取出來的新型抗腦缺血藥物，研究證實，其能對急性腦梗死所致腦不可逆性損傷的多個病理環節起阻斷作用，從而發揮較強的腦保護作用[12]。有學者認為丁苯酞治療急性腦梗死的作用機制為：①通過保護血管完整結構，從而恢復或增加缺血區血流灌注，促進側支循環的建立；②通過維持線粒體膜的穩定性及提高線粒體酶活性保護線粒體結構，有助于增強機體組織能量代謝及減少神經細胞死亡；③通過抑制炎性反應及花生四烯酸、谷氨酸的釋放，從而起到增強抗氧酶活性及抑制神經細胞凋亡的作用，有助于神經功能的恢復[13]。研究證實，丁苯酞注射液對急性腦梗死的治療有效，不僅能改善腦缺血區血供，增加腦能量代謝，發揮腦保護作用，而且還能挽救缺血半暗帶區，減少梗死面積，促進神經功能的恢復[14]。

本研究結果顯示：與治療前相比，兩組治療后NIHSS評分降低，而BI升高，且觀察組治療后NIHSS評分、BI改善程度大于對照組；治療后觀察組總有效率較對照組顯著提高。表明丁苯酞注射液輔治不僅能減輕急性腦梗死患者神經功能缺損程度，發揮保護神經作用，而且還能改善患者生活質量，與張麗麗[15]研究結果一致。CVR是指在腦梗死病理刺激下腦部為維持血流正常穩定狀態而發生的一種代償作用，在缺血狀態下穩定的血流量由開放的腦血管側支循環提供，側支循環的建立依靠腦部毛細血管及小動脈的代償性收縮或擴張[16]。Gupta等[17]發現，CVR在腦梗死患者預后評估中具有重要價值，與患者神經缺損程度密切相關。本結果顯示：治療后，兩組PI降低、CVR值升高，且觀察組PI降低及CVR值升高程度大于對照組。說明丁苯酞注射液輔治較常規治療對急性腦梗死患者CVR的改善效果更佳，這與腦灌注量增加、微循環和血管順應性改善有關，唐紅宇[18]的研究也證實了這一點。

本研究對兩組治療后側支代償血管建立情況進行觀察，結果顯示觀察組側支循環建立率高于對照組，說明丁苯酞注射液輔治較常規治療更能促進急性腦梗死患者側支循環的建立。VEGF、bFGF、BDNF是神經系統廣泛分布的3種因子，均參與了腦梗死病理過程的多個環節，對側支循環的建立起促進作用。本結果顯示：治療后，兩組血清VEGF、bFGF、BDNF含量均升高，且觀察組上述指標升高程度均大于對照組。提示急性腦梗死側支循環的改善與神經系統細胞因子含量有關，這是因丁苯酞注射液能誘導VEGF、bFGF、BDNF的表達，發揮促進血管生成、改善腦內微循環、減少興奮性氨基酸釋放、抗氧自由基、抗細胞凋亡、抑制炎性反應等作用。且兩組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示治療安全性良好。

綜上，丁苯酞注射液輔治急性腦梗死可減輕患者神經功能缺損程度，改善生活自理能力，極大提高臨床療效，且還能提高CVR，增加側支代償血管建立，且治療安全性良好，值得推廣應用。