阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及對炎性因子、血流動力學指標的影響

范 磊，劉星亮，岳秉宏，潘妍婷

急性腦梗死是腦動脈粥樣硬化誘發管腔狹窄或血栓阻塞腦動脈，導致缺血缺氧性腦組織壞死或軟化的一種腦血管急危癥[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，急性腦梗死的發病率、病死率、致殘率均呈升高趨勢，對患者的生命健康、生活質量造成嚴重影響[2]。有研究發現，炎性反應是擴大腦組織缺血區梗死范圍、導致缺血再灌注損傷、誘發遲發性神經細胞死亡的重要原因[3]。目前治療急性腦梗死的有效方法為早期靜脈溶栓[4]。阿替普酶是臨床治療本病最常用的重組組織纖維蛋白溶酶原激活劑，對血管再通有良好作用，然而約75%的患者遺留神經功能障礙，易受溶栓治療時間窗的限制，可發生出血相關并發癥，故臨床亟需尋找一種聯合治療方案[5]。丁苯酞為我國自主研發的新型藥物，其與溶栓藥物阿替普酶聯合治療急性腦梗死時，通過作用于多個腦缺血生理環節，可有效降低機體炎性因子水平，促進局部血流微循環，擴張血管，進而改善患者預后[6]。本研究旨在觀察阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及對機體血清炎性因子和血流動力學指標的影響，以期為臨床治療提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2017年10月—2019年1月收治的急性腦梗死114例，其中男69例，女45例；年齡52～69(61.20±4.61)歲；梗死部位為基底核區65例，丘腦28例，其他部位21例；合并基礎疾病為高血壓病43例，糖尿病16例，高脂血癥8例；病程1～4(2.13±0.48)h；治療前美國國立衛生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評分9～18(12.92±2.54)分。114例根據治療方法的不同分為觀察組(n=59)和對照組(n=55)。兩組性別、年齡、梗死部位、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審查批準。

表1 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合急性腦梗死診斷標準[7]，并經CT或MRI證實診斷；②首次發病，且發病時間≤4.5 h；③年齡>50歲且<80歲，性別不限；④符合靜脈溶栓指征；⑤臨床資料完整；⑥患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標準：①有顱內出血或陳舊性腦梗死病史者；②出現肝、腎、心等重要臟器功能障礙者；③伴精神心理障礙者；④合并惡性腫瘤或預期生存期<3個月；⑤伴蛛網膜下腔出血、動靜脈血管畸形、動脈血管瘤者；⑥對本研究藥物過敏者；⑦近期在不能壓迫部位的大血管行穿刺術及行外科大手術者；⑧凝血功能異常者；⑨臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 所有患者入院后均給予降顱壓、抑制血小板聚集和調節血脂、血糖、血壓等常規治療。在此基礎上，對照組給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司生產，國藥準字S20110051)0.9 mg/kg靜脈溶栓，總劑量的10%靜脈推注，剩余劑量加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中于60 min內持續靜脈滴注。在對照組治療的基礎上，觀察組聯合丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20100041)100 ml每日2次靜脈滴注，間隔時間>6 h，每次滴注時間約為60 min。兩組療程均為14 d。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效評價：①治愈：治療后NIHSS評分降低≥90%，病殘程度0級；②顯效：治療后NIHSS評分降低50%～89%，病殘程度1～2級；③有效：治療后NIHSS評分降低20%～49%，病殘程度2～3級；④無效：治療后NIHSS評分降低<20%或升高，病殘程度>3級[8]。總有效=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4.2神經功能及生活質量評估：兩組于治療前及治療后觀察患者神經功能及生活質量情況。神經功能評定采用NIHSS評分，該量表包括意識、執行指令、眼球運動、視野、面癱、上肢運動、下肢運動等10個維度，總分42分，NIHSS評分越高表示患者神經功能受損程度越嚴重[9]。生活質量評定采用Barthel指數(BI)，包括如廁、穿衣、吃飯等項目，每個項目5～10分，總分100分，評分越高表示患者生活質量越好[10]。

1.4.3血清炎性因子檢測：兩組于治療前及治療后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min取上清液，應用日立7600型全自動生化分析儀，采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)水平，利用免疫比濁法測定C反應蛋白(CRP)水平，相關檢測試劑盒購自武漢博士德生物有限公司。

1.4.4血流動力學指標檢測：兩組于治療前及治療后采集清晨空腹肘靜脈血3 ml，應用SH211A型血流變分析儀(重慶賽航科技發展有限公司生產)測定全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度。

1.4.5兩組治療期間不良反應

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率為89.83%高于對照組的76.36%，差異有統計學意義(χ2=2.374，P=0.030)，見表2。

表2 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2NIHSS評分及BI比較 兩組治療前NIHSS評分及BI比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后NIHSS評分下降，BI升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后NIHSS評分顯著降低，BI明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組NIHSS評分及BI比較

2.3血清炎性因子相關指標比較 兩組治療前IL-6、IL-8及CRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后IL-6、IL-8及CRP水平均下降，差異有統計學意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后IL-6、IL-8及CRP水平顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組血清炎性因子水平比較

2.4血流動力學相關指標比較 兩組治療前全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均下降，差異有統計學意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組血流動力學相關指標比較

2.5不良反應發生情況比較 兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.824，P=0.283)，均未出現嚴重不良反應，且不良反應均自行緩解或給予對癥治療后消失，未影響后續治療。見表6。

表6 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死是腦部血流循環障礙導致腦組織局部缺氧缺血，致使鄰近腦組織缺氧并快速壞死，進而導致神經功能受損的一種疾病[11]。急性腦梗死常在安靜狀態下急性起病，數小時或數天內達到高峰，若得不到及時有效的治療，會造成不可挽救的神經損傷，可嚴重威脅患者的生活質量甚至導致死亡，故及時有效的治療非常重要。靜脈溶栓是治療急性腦梗死的最主要方法，其目的是早期恢復血流，降低再灌注損傷，改善腦細胞代謝[12]。

阿替普酶是第二代新型靜脈溶栓藥物，纖溶酶原親和力強，特異性高，能選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結合，轉化為纖溶酶后能使纖維蛋白溶解，直接作用于血栓，從而使血栓溶解，且對局部血栓的溶解作用較強，對機體的纖溶系統影響極小，對于閉塞血管具有開通作用，能幫助患者腦血管恢復正常供血[13-14]。丁苯酞是近年來應用于急性腦梗死的新型藥物，可有效抑制花生四烯酸的合成，具有解除腦血管痙攣、保護細胞內線粒體膜、重建缺血區血液循環等作用，通過發揮自身抗氧化酶活性以提高細胞內線粒體活性，增強線粒體功能，對患者神經細胞具有保護作用[15]。然而，阿替普酶擴血管能力較弱，溶栓后血管的擴張不足，而丁苯酞能夠重構血管結構、改善微循環，從而有效恢復腦組織的血液灌注，促進側支循環開放，從而彌補阿替普酶微弱的擴血管作用[16]。因此，兩種藥物聯合應用不僅能更好地改善梗死區周圍缺血半暗帶的血流狀況，還能促進側支循環形成，改善腦組織血供，具有協同作用，以進一步提高臨床效果，促進患者神經功能的恢復及日常生活能力的改善[17]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義；兩組治療后NIHSS評分均顯著下降，BI均顯著升高，且觀察組NIHSS評分降低程度及BI升高程度均大于對照組。提示阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死可顯著提高治療效果，有效改善患者的神經功能及生活質量。有文獻報道，急性腦梗死病發后可產生大量炎性因子，導致患者腦組織及神經系統繼發性損傷，從而加重腦部供血障礙[18]。急性腦梗死是由多種因素參與的復雜炎性反應過程，其中IL-6、IL-8、CRP等炎性因子與其發生、發展密切相關[19-20]。本文結果顯示，兩組治療后IL-6、IL-8及CRP水平均明顯下降，且觀察組IL-6、IL-8及CRP下降程度均大于對照組。說明阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死可有效減輕機體炎性反應。

有研究顯示，阿替普酶還能降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，并通過降低側支循環阻力達到改善微循環的目的[21]。丁苯酞亦可改善急性腦梗死患者的血液高黏狀態，進而提高血流量及速度，改善腦部血液循環[22]。本研究結果顯示，兩組治療后全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均顯著下降，且觀察組全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度下降程度均大于對照組。提示阿替普酶聯合丁苯酞對改善急性腦梗死患者的血流動力學指標具有協同作用，共同促進腦部血流循環。本研究還對治療安全性進行觀察，結果發現兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義，表明阿替普酶、丁苯酞聯合用藥安全性良好。

綜上，阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死可顯著提高臨床療效，促進神經功能恢復，改善生活質量和血流動力學狀態，降低機體炎性反應，且治療安全性良好。