先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒內源性二氧化硫、內皮素-1、同型半胱氨酸水平及其相關性分析

馬鳳英，盧衛娜

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是一種常見的先天性畸形類疾病，一般是在人胚胎發育時期，由于大血管及心臟形成發生障礙而致的局部解剖結構異?；虺錾髴詣雨P閉的通道未能閉合的一種心臟疾病，患者常以發紺、心功能不全及發育不良等為主要表現[1-4]。而肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是CHD常見的較為嚴重的合并癥之一，也是引起圍術期死亡的重要原因[5]。CHD合并的PH是因室間隔缺損、房間隔缺損及動脈導管未閉等分流型先天性心臟病所致[6]。近年臨床上關于CHD合并PH的發病機制及治療等成為兒科領域的研究熱點之一[7]。本研究分別對CHD合并輕度、中度、重度PH患兒及體檢健康兒童的內源性二氧化硫(SO2)、內皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)、肺動脈收縮壓(PASP)及動脈血氧分壓(PaO2)進行檢測，探討CHD合并PH患兒內源性SO2、ET-1、Hcy水平及與PASP、PaO2的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集我院2017年1月—2019年10月收治的79例CHD合并PH患兒的臨床資料，其中53例為單純室間隔缺損，14例為房間隔缺損，7例為房間隔缺損合并室間隔缺損，5例為動脈導管未閉合并室間隔缺損。納入標準：①經心臟彩超等檢查確診為CHD合并PH；②患兒家屬知曉本研究，并簽署知情同意書；③臨床資料完整。排除標準：①合并惡性腫瘤或其他系統疾病患兒；②患其他遺傳代謝性疾病、先天畸形或自身免疫性疾病；③伴嚴重肝、腎功能不全患兒。79例患兒根據PH程度分為輕度組(PASP 30～50 mmHg)26例、中度組(PASP 50～70 mmHg)25例和重度組(PASP≥70 mmHg)28例。另選取同時間段來我院體檢的健康兒27例作為對照組，其中男15例，女12例；年齡1個月～11歲(4.89±1.30)歲。4組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 不同程度先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒及體檢健康兒一般資料比較

1.2研究方法 ①比較4組內源性SO2、ET-1及Hcy水平；②比較4組PASP、PaO2水平；③分析CHD合并PH患兒內源性SO2、ET-1及Hcy水平與PASP、PaO2的相關性。

1.2.1血清因子檢測：抽取輕度組、中度組、重度組患兒清晨空腹靜脈血及對照組體檢日留取血液3 ml，并置于抗凝管中3000 r/min離心10 min后取上清液放置于-80℃恒溫箱中待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測ET-1水平，試劑盒購自美國R&D生物公司；采用高效液相色譜熒光法測定內源性SO2水平，試劑盒購自美國Sigma生物公司；應用全自動生化分析儀采用化學發光免疫分析法檢測Hcy水平，試劑盒購自上海申能生物科技有限公司。

1.2.2PASP檢測：由相關專業技術人員在4組兒童安靜狀態時運用美國Philips HD7型彩色多普勒超聲檢測PASP，檢測過程中以右心室流入道為標準切面，測量三尖瓣最大反流流速(V)、右心房壓力(RAP)，將RAP設置為10 mmHg，并根據簡化的伯努利方程計算三尖瓣反流壓差(PG)，PG=4V2，而PASP=RAP+PG，即PASP=0.10+4V2。PH程度判定標準：PASP≥70 mmHg為重度，PASP 50～70 mmHg為中度，PASP 30～50 mmHg為輕度，PASP<30 mmHg為正常。

1.2.3PaO2檢測：在未吸氧情況下，抽取輕度組、中度組、重度組患兒清晨空腹股動脈或橈動脈血及對照組體檢日留取血液2 ml，使用GEMPremier 3000型血氣分析儀測定PaO2。

2 結果

2.14組內源性SO2、ET-1及Hcy水平比較 4組內源性SO2、ET-1及Hcy水平比較差異有統計學意義(P<0.01)。重度組Hcy水平顯著高于輕度、中度組和對照組(P<0.05)，輕度、中度組和對照組Hcy水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。ET-1水平對照組明顯低于輕度、中度組和重度組，且隨病情嚴重程度的加重ET-1水平呈上升趨勢(P<0.05)；內源性SO2水平對照組明顯高于輕度、中度組和重度組，且隨病情嚴重程度的加重內源性SO2水平呈下降趨勢(P<0.05)。見表2。

表2 不同程度先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒及體檢健康兒內源性SO2、ET-1及Hcy比較

2.24組PASP、PaO2水平比較 各組PASP、PaO2水平比較差異有統計學意義(P<0.01)。對照組PASP水平明顯低于輕度、中度、重度組，PaO2水平明顯高于輕度、中度、重度組，且隨病情嚴重程度的加重PASP水平呈上升趨勢，PaO2水平呈下降趨勢，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同程度先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒及體檢健康兒PASP、PaO2水平比較

2.3CHD合并PH患兒內源性SO2、ET-1、Hcy與PASP、PaO2的相關性分析 經Spearman相關分析顯示，CHD合并PH患兒內源性SO2水平與PASP呈負相關，與PaO2呈正相關；ET-1、Hcy水平與PASP呈正相關，與PaO2呈負相關。見表4。

表4 先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒內源性SO2、ET-1、Hcy與PASP、PaO2的相關性分析

3 討論

CHD合并PH是一種由于肺循環和體循環間分流異常伴肺動脈壓力升高而引起的一種兒童疾病[8-9]。該疾病主要以患兒心臟結構畸形為病理基礎，重建肺部血管結構、改善肺部及機體血流動力學、糾正PH為其治療主要目的[10-11]。PH可發生于CHD各個階段，其中高肺血流所導致的PH是引起左向右分流型CHD的最常見并發癥[12]。目前，該疾病致病機制尚存爭議，較多學者認為，其與肺血管平滑肌細胞受刺激發生增殖、非肌型動脈發生新肌層化、細胞外基質成分增加，引起內皮細胞肥大和腫脹，從而導致肺動脈管腔狹窄及管壁增厚有重要關系[13-14]。

相關研究顯示，大量細胞因子參與了PH的病理過程，其中內源性SO2、ET-1及Hcy發揮著重要作用[15]。ET-1是目前臨床內源性物質中具有最強收縮血管能力的細胞因子，同時也是一種重要的促平滑肌分裂劑[16]。該細胞因子主要是通過促進血管平滑肌及肺動脈收縮和加速纖維組織增生，從而增加肺血管阻力，加速肺血管結構重建[17]。在CHD合并PH患者中由于心室、心房間隔損傷、動脈導管未閉等原因導致的分流致使肺血管管壁壓力增加，大量分泌ET-1[18]。Hcy是一種較為獨立的血管損傷型細胞因子，可誘發胚胎期細胞發生各種畸形變化[19]。內源性SO2則是一種具有心血管效應的氣體信號分子，具有保護肺血管的作用[20]。一項關于低氧性PH的小鼠實驗顯示，SO2可通過其表達水平抑制肺血管膠原堆積和平滑肌細胞的增殖，從而緩解低氧所致的血管重構[21]。在本研究中發現，CHD合并PH患兒體內ET-1及Hcy水平明顯高于正常兒，而內源性SO2水平則低于正常兒，且患兒ET-1水平隨病情嚴重程度的加重呈上升趨勢，內源性SO2水平隨病情嚴重程度的加重呈下降趨勢，提示在CHD合并PH的發病過程中，ET-1及Hcy呈高水平狀態，而內源性SO2水平降低。

本研究還發現，CHD合并PH患兒ET-1及Hcy水平與PASP呈正相關，與PaO2呈負相關；內源性SO2水平則與PASP呈負相關，與PaO2呈正相關。這與李加新等[22]、楊榮松等[23]的研究結果一致，說明內源性SO2、ET-1及Hcy的表達與患兒的疾病進程具有相關性。

綜上所述，內源性SO2、ET-1及Hcy水平與CHD合并PH患兒的疾病程度有密切聯系，其水平可能對該疾病的治療及預后評估具有一定意義。