先天性心臟病患兒體外循環下心臟術后發生急性腎損傷的影響因素及預后分析

李小英，李向利，于曉倩，李 婭，常方麗

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是胚胎發育時期由于多種原因引起的心臟結構、血管形態及功能發育異常的一類疾病，是導致嬰幼兒死亡的最主要原因。流行病學數據顯示，CHD患病率約占活產嬰兒的1%，我國每年新增CHD患兒約15～20萬例[1]。鞠葉蘭等[2]對85 523例新生兒檢測發現，1131例合并CHD，發病率為13.22‰。對于輕度CHD畸形患兒可自愈，無需特殊治療，但嚴重CHD患兒常需手術治療。近年來，體外循環(cardiopulmonary bypass, CPB)快速發展，其有助于提高心內直視手術的安全性。文獻報道，CHD患兒行CPB時可導致多種并發癥發生，且以腎、肺損傷較常見[3]。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是CPB術后CHD患兒常見的嚴重并發癥，具有較高的發病率及病死率。CHD患兒CPB術后AKI發生率為5%～30%[4]。嚴重AKI患兒缺乏有效的針對性治療措施，可影響患兒生存率。因此，在AKI發生前，通過患兒臨床資料評估AKI發生的影響因素及風險，進而采取預防措施，對降低其發生率、改善患兒預后有重要意義。既往研究表明，CPB時間、患兒年齡及體質量、術中深低溫停循環等均可影響CPB術后AKI發生率，但尚缺乏統一定論[5]。高血糖、低蛋白血癥、高乳酸血癥影響成人心臟術后AKI患者預后，但尚未見在CHD患兒中的相關報道。本研究回顧性分析我院行CPB下心臟手術的560例CHD患兒的臨床資料，探討術后AKI發生的影響因素，并隨訪分析AKI患兒預后的危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2013年10月—2017年10月我院行CPB下心臟手術治療的CHD患兒560例，男335例，女225例；年齡6～60(20.0±6.0)個月；體質量8.1～16.2(12.3±3.5)kg。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合CHD診斷標準[6]，其中房間隔缺損150例，室間隔缺損136例，瓣膜畸形102例，動脈導管未閉79例，肺動脈狹窄43例，大動脈轉位38例，法洛四聯癥12例；②年齡0.5～8歲；③首次手術治療患兒。排除標準：①術前血肌酐>110 μmol/L或患慢性腎臟疾病；②行手術治療時未采用CPB；③同期行其他部位手術患兒；④術后48 h內死亡患兒。

1.3AKI判斷標準及分組 術后發生AKI標準：術后48 h內患兒血肌酐升高≥26.5 μmol/L或≥基線水平1.5倍或尿量<0.5 ml/(kg·h)持續6 h以上[7]。依據術后48 h是否發生AKI，560例CHD患兒分為AKI組100例和非AKI組460例。

1.4方法

1.4.1手術方法：患兒均采用標準麻醉方案、手術方案及CPB方法，術后均轉入重癥監護病房(intensive care unit，ICU)。手術正中開胸，CPB下修補畸形。間斷性灌注心肌保護液(4︰1含血高鉀停跳液或全晶體Custodial液)。CPB采用平流滾軸泵灌注，灌注流量、血紅蛋白維持水平等依據文獻[8]。若超濾至血紅蛋白>100 g/L，應用正性肌力藥物。

1.4.2臨床資料收集：收集兩組一般資料，心肺病史(心力衰竭或肺炎等)，術前先天性心臟病手術風險評估共識(the risk adjustment for congenital heart sugery-1, RACHS-1)評分(1～5分)[9]、左室射血分數(LVEF)，術中資料(血糖、血紅蛋白、乳酸值、主動脈阻斷時間、CPB時間、是否深低溫停循環等)，術后指標[AKI分級、機械通氣時間、低血壓、術后48 h內正性肌力藥物分值(inotropic score, IS)、紅細胞輸注情況]等。AKI分級標準[8]：術后48 h內血肌酐最高值是術前基礎水平的1.5～2倍為1級；術后48 h內血肌酐最高值是術前基礎水平的2～3倍為2級；術后48 h內血肌酐最高值≥術前基礎水平的3倍為3級。IS=多巴胺+巴酚丁胺+米力農×15+腎上腺素×100+去甲腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100[8]。

1.4.3隨訪：術后對AKI組進行隨訪，每2個月隨訪1次，末次隨訪時間為2018年10月31日。觀察AKI組死亡情況，記錄患兒CPB下心臟術后美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級、是否行腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)、住院時間、ICU入住時間等。

2 結果

2.12組一般資料比較 AKI組年齡小于非AKI組，有肺炎或心力衰竭史比率、術前血肌酐、術中血糖、術后低血壓比率均高于非AKI組，主動脈阻斷時間、CPB時間均長于非AKI組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 體外循環下心臟術后是否發生AKI的先天性心臟病患兒2組一般資料比較

2.2AKI發生的多因素Logistic回歸分析 以單因素分析差異有統計學意義的因素(年齡、合并肺炎或心力衰竭史、術前血肌酐、術中血糖、主動脈阻斷時間、CPB時間、術后低血壓)為自變量，以是否發生AKI為因變量行多因素Logistic回歸分析，分析結果發現年齡<12個月、有肺炎或心力衰竭史、術前血肌酐>70 μmol/L、主動脈阻斷時間>30 min、CPB時間>45 min是CHD患兒CPB下心臟術后AKI發生的危險因素(P<0.05或P<0.01)。見表2、3。

表2 先天性心臟病患兒體外循環下心臟術后AKI發生的多因素Logistic回歸分析賦值說明

表3 先天性心臟病患兒體外循環下心臟術后急性腎損傷發生的多因素Logistic回歸分析

2.3隨訪結果 AKI組隨訪結束時共死亡18例，病死率18.0%，死因分別為低心排綜合征7例，多器官功能障礙5例，感染性休克及心臟驟停各3例。

2.4AKI組死亡患兒與存活患兒一般資料比較 AKI組死亡患兒術后NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級比率、AKI分級3級比率、RACHS-1評分4～5分比率、術后行RRT比率均高于存活患兒，術前血肌酐、術中血糖、術后紅細胞輸注量、術后IS高于存活患兒，主動脈阻斷時間、CPB時間長于存活患兒，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 先天性心臟病體外循環下心臟術后發生AKI死亡患兒與存活患兒一般資料比較

2.5AKI組患兒預后影響因素 以術后NYHA心功能分級(Ⅰ～Ⅱ級=0，Ⅲ～Ⅳ級=1)、AKI分級(1～2級=0，3級=1)、RACHS-1評分(1～3分=0，4～5分=1)、術中血糖(≤8.3 mmol/L=0，>8.3 mmol/L=1)等為自變量，以末次隨訪患兒生存狀態(生存=0，死亡=1)為因變量進行多因素Cox回歸分析，結果發現術后NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級(HR=1.50,95% CI:2.36，7.59,P=0.015)、術中血糖>8.3 mmol/L(HR=1.27,95% CI:1.26，5.89,P=0.008)是CHD CPB下心臟術后發生AKI患兒的預后危險因素。

3 討論

CPB是通過心、肺轉流使血流不經過心臟，同時維持機體全身血流灌注的方法，是CHD患兒行心內直視術的必備條件。AKI是CPB下心臟術后常見并發癥之一，既往認為術后發生輕中度AKI患者預后尚可，但最新研究發現，AKI不僅增加患者短期病死率及慢性病發生率，而且對患者的遠期生存率也有較大影響[10-12]。大樣本回顧性分析顯示，AKI是CHD患者預后的影響因素，可明顯降低患者生存率，且隨AKI嚴重程度的加重，對患者生存率的影響越明顯[13]。AKI的發生與CPB下心臟術中腎臟缺血再灌注損傷、微小血栓形成及內毒素釋放引起的全身炎性反應有關[14]。CHD患兒CPB下心臟手術后AKI的發生機制與成人不同，表現為術后即刻血肌酐明顯升高。因此，探討CHD患兒CPB下心臟術后AKI發生的影響因素，進而提前干預或預防，對降低術后AKI發生、改善患兒預后至關重要。

本研究表明，560例CHD患兒CPB下心臟手術后AKI發生率為17.9%，符合文獻[15]報道。本研究發現，年齡<12個月、有肺炎或心力衰竭史、術前血肌酐>70 μmol/L、主動脈阻斷時間>30 min、CPB時間>45 min是CHD患兒CPB下心臟術后AKI發生的危險因素。溫昱鵬等[16]對150 例非發紺型CHD患兒CPB術后發生AKI的因素進行分析，結果發現年齡<1歲患兒發生AKI的風險是年齡≥1歲患兒的4.81倍，與本文結果一致。可能原因為年齡較小的患兒，腎臟發育不完善，腎功能相對較差，對應激刺激及缺血再灌注損傷的抵抗能力及代償能力較差，一定程度上增加了AKI的發生風險[12]。

有肺炎或心力衰竭史是影響CPB下心臟術后AKI發生的重要因素。肺炎或心力衰竭可改變患兒血流動力學，較少腎臟血流灌注，進而致腎臟細胞外液不足及鈉含量降低，影響腎小管及腎小球的過濾及重吸收，致腎臟缺血；肺炎或心力衰竭導致腎損傷時，腎功能降低，對藥物毒性耐受性降低，加重AKI損傷。本研究表明，有肺炎或心力衰竭史患兒發生AKI的風險明顯增加，與文獻[17]結果一致。

主動脈阻斷時間及CPB時間過長可增加AKI發生風險。CPB過程中，患兒長時間處于低灌注狀態，非搏動性血流引起脈壓差較小，導致血管阻力增加、腎臟血流不足。另外，CPB過程中，血液與人工材料的接觸可激活中性粒細胞，釋放大量炎性因子和氧自由基，導致腎臟炎癥損傷和氧化損傷[18]。主動脈阻斷可影響冠狀動脈血流灌注，導致心肌缺血，主動脈阻斷時間越久，心肌缺血越嚴重，繼而導致低心排綜合征，激活補體系統、單核細胞及內皮細胞導致AKI[17]。溫昱鵬等[16]報道，主動脈阻斷時間>30 min、CPB時間>40 min是CPB下心臟術后AKI發生的獨立危險因素，與本研究結果相符。提示CPB過程中如何縮短主動脈阻斷時間及CPB時間，對降低術后AKI發生率有重要意義。

血肌酐是評估腎功能常用指標，腎功能受損時其水平升高。孫華東等[19]研究表明，心臟術后AKI患者血肌酐明顯升高，且術前血肌酐診斷AKI受試者工作特征曲線下面積為0.75。本研究表明，術前血肌酐>70 μmol/L是CHD患兒CPB下心臟術后AKI發生的危險因素。但因腎臟有一定儲備能力，只有當腎功能嚴重受損時血肌酐才會明顯升高，提示僅通過血肌酐水平難以敏感反映腎功能變化。

文獻報道，CPB下心臟術后發生AKI患兒病死率為15%～30%[12]。本研究對100例發生AKI患兒進行隨訪，發現死亡18例，病死率18.0%，與既往文獻[12]結果相符。AKI患兒預后與多種因素有關，如年齡、AKI分級及合并癥等。NYHA心功能分級是評估患兒心力衰竭程度的常用指標。NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患兒心力衰竭程度較嚴重，引起心肌重構、心肌收縮功能低下，導致低心排綜合征。張博成等[20]對121例心力衰竭患者分析發現，隨NYHA心功能分級的升高患者住院次數增加、住院時間延長，且合并貧血的程度越嚴重，病死率越高。本研究發現，AKI組死亡患兒CPB下心臟術后NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級比率明顯高于存活患兒，Cox回歸分析顯示NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級是AKI患兒死亡的危險因素，與文獻[20]結果相符。

心臟疾病與血糖關系密切。有學者監測心臟病患者術前血糖發現，48.4%的患者血糖異常[21]。圍術期血糖波動>50 mg/dl可顯著增加成人心臟術后AKI的發生風險，且是成人心臟病患者預后的獨立危險因素[22-23]。目前，術中血糖對CHD患兒CPB下心臟術后預后評估作用尚存爭議。Yates等[24]認為，術中血糖升高(>6.5 mmol/L)可降低心臟病患兒CPB后存活率。但有研究認為，CPB過程中血糖維持在4.4～6.1 mmol/L并未改善心臟病患兒預后[25]。本研究顯示，術中血糖>8.3 mmol/L是CHD CPB下心臟術后發生AKI患兒的預后危險因素，與文獻[8]報道相符。可能機制為：①血糖升高可激活Caspase-3信號傳導通路，促進心肌凋亡；②高糖可上調核因子-κB表達，促進炎性反應，引起血流動力學不穩定；③滲透性利尿作用影響Frank-Starling機制，降低LVEF，影響心功能；④血糖升高可引起電解質紊亂及酸堿平衡失衡，引起代謝性酸中毒，加重組織損傷[26]；⑤圍術期血糖波動可激活血小板，致血液高凝狀態，血栓形成。提示對CHD患兒應注意CPB下心臟術中血糖的控制，以改善預后。

綜上所述，年齡(<12個月)、有肺炎或心力衰竭史、術前血肌酐升高(>70 μmol/L)、主動脈阻斷時間延長(>30 min)、CPB時間延長(>45 min)可增加CHD患兒CPB下心臟術后發生AKI的風險，CPB下心臟術中血糖的嚴格控制有助于改善術后AKI患兒的生存狀態。臨床工作中，可對高危患兒進行針對性干預，以降低術后AKI的發生率。