地佐辛注射液的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

趙紫楠，李 婷，李 超，李可欣，田 超，譚 玲*

(1 北京醫(yī)院 藥學(xué)部/國家老年醫(yī)學(xué)研究中心/藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730；2 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100045)

地佐辛于20世紀(jì)70年代由美國Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室研發(fā)，1978年發(fā)表第1篇關(guān)于地佐辛的臨床研究論文[1]。本品主要作用于μ受體和κ受體，對(duì)μ受體兼有激動(dòng)和拮抗的雙重作用，對(duì)κ受體有激動(dòng)作用，對(duì)δ受體也有激動(dòng)作用。研究顯示，其還可通過結(jié)合去甲腎上腺素和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體而抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的重吸收。地佐辛具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度的呼吸抑制作用[2]。

1989年，地佐辛注射液經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。1999年，由美國Wyeth-Ayerst向FDA遞交停止銷售申請(qǐng)，次年獲批準(zhǔn)撤出市場(chǎng)。同年，地佐辛注射液從加拿大撤市。地佐辛注射液從西方國家撤市可能與其藥理機(jī)制尚未完全明確或商業(yè)原因相關(guān)。

1999年，國內(nèi)開始研究地佐辛，并開展了相應(yīng)的藥理學(xué)和毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。2001年，地佐辛注射液獲原國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。2009年，獲批在國內(nèi)上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的各種疼痛。目前，地佐辛在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用于全麻誘導(dǎo)和維持、區(qū)域麻醉輔助、超前鎮(zhèn)痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌性鎮(zhèn)痛，甚至有超說明書應(yīng)用于硬膜外鎮(zhèn)痛案例[3-5]。

目前，國內(nèi)地佐辛注射液的使用量逐年升高。2016年，社保資料顯示，地佐辛在三級(jí)樣本醫(yī)院的使用率占比為0.44%；三級(jí)醫(yī)院住院部的地佐辛手術(shù)使用率占比為19.66%。2017年，國內(nèi)醫(yī)保住院患者地佐辛使用率為4.43%，占西藥總費(fèi)用0.78%。2019年，地佐辛注射液在我國樣本醫(yī)院藥物銷售排名中位居第4，銷售額占同比增速17.87%。

快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)是根據(jù)用戶需求，針對(duì)某一具體問題，簡(jiǎn)化系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review，SR)的方法，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成證據(jù)以滿足決策者需求的方法[6]。目前，國際上許多衛(wèi)生行政部門和醫(yī)院等已逐步將快速HTA應(yīng)用在藥品等衛(wèi)生技術(shù)的準(zhǔn)入、支付與引進(jìn)的決策過程中。為探索地佐辛注射液的臨床效果和經(jīng)濟(jì)學(xué)特點(diǎn)，本研究對(duì)地佐辛注射液用于鎮(zhèn)痛的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行快速HTA，以期為決策者提供本品的臨床獲益、風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1有效性與安全性評(píng)價(jià)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 研究對(duì)象：需阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的多種疼痛。② 干預(yù)措施：地佐辛用于鎮(zhèn)痛，劑量和療程不限。③ 對(duì)照措施：其他陽性對(duì)照藥物或安慰劑，劑量和療程不限。④ 結(jié)局指標(biāo)：疼痛緩解率、疼痛強(qiáng)度差等。⑤ 安全性指標(biāo)：術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留等。⑥ 研究類型：HTA報(bào)告和SR/Meta分析。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非英文或中文的研究。② 無法獲得全文的研究。

1.1.2經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

納入評(píng)價(jià)地佐辛對(duì)其他陽性對(duì)照藥物或安慰劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2 方法

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、CBM、CRDWeb、國際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估協(xié)會(huì)(Health Technology Assessment international,HTAi)、國際衛(wèi)生保健技術(shù)評(píng)估協(xié)會(huì)(International Society of Technology Assessment in Health Care,ISTAHC)、國際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)協(xié)作網(wǎng)(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)等各大衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估網(wǎng)站。為全面獲取有關(guān)研究，只用“地佐辛”和“dezocine”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索。檢索時(shí)限從建庫至2020年5月。

1.3 文獻(xiàn)檢索、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立地根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表分別對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)的結(jié)局，包含研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究結(jié)果。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究視角、模擬隊(duì)列人數(shù)、模型等信息。采用INAHTA制定的HTA checklist評(píng)價(jià)HTA報(bào)告質(zhì)量；采用a measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)量表進(jìn)行SR/Meta分析；采用consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)研究類型，采用描述性分析方式對(duì)納入的HTA報(bào)告、SR/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的結(jié)論進(jìn)行分類匯總與總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索文獻(xiàn)12 324篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到378篇。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入18項(xiàng)研究，其中HTA報(bào)告0篇，SR/Meta分析14篇，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入SR/Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征分別見表1和表2。

2.3 有效性評(píng)價(jià)

共有14項(xiàng)研究[7-20]對(duì)地佐辛用于鎮(zhèn)痛的有效性進(jìn)行了SR/Meta分析。有效性結(jié)局指標(biāo)包括疼痛緩解率、疼痛強(qiáng)度差、視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale/score，VAS)、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分等。

5項(xiàng)研究[10,15-18]對(duì)地佐辛用于患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的有效性進(jìn)行了分析。與芬太尼相比，2項(xiàng)研究[15,18]指出地佐辛與芬太尼在降低VAS評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和PCIA按壓次數(shù)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究[16]中，地佐辛在降低術(shù)后2 h、24 h VAS評(píng)分和術(shù)后44 h Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分顯著優(yōu)于芬太尼。2項(xiàng)研究[10,17]指出，地佐辛與舒芬太尼在降低VAS評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3項(xiàng)研究[13-14,20]對(duì)地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，與芬太尼組相比，地佐辛組術(shù)后1 h、6 h、12 h、24 h VAS評(píng)分顯著降低，術(shù)后嗎啡用量顯著減少[14]。與曲馬多組相比，地佐辛組術(shù)后2 h、3 h、4 h VAS評(píng)分顯著降低。兩組術(shù)后1 h、12 h、24 h、48 h VAS評(píng)分和術(shù)后1 h、4 h Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。與安慰劑組相比，地佐辛組的疼痛緩解率、醫(yī)生滿意度和患者滿意度明顯更優(yōu)，而地佐辛與嗎啡在以上有效性上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。

3項(xiàng)研究[8-9,12]對(duì)地佐辛用于腫瘤持續(xù)性疼痛的有效性進(jìn)行了分析，均為地佐辛與嗎啡的比較。結(jié)果均顯示，地佐辛與嗎啡在疼痛強(qiáng)度差、疼痛有效緩解率和患者生存質(zhì)量改善率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1項(xiàng)研究[19]對(duì)地佐辛用于超前鎮(zhèn)痛的有效性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，地佐辛組術(shù)后1 h、2 h、12 h、24 h VAS評(píng)分顯著降低。

1項(xiàng)研究[11]對(duì)地佐辛用于無痛人工流產(chǎn)手術(shù)的有效性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，術(shù)中體動(dòng)、術(shù)后下腹部疼痛VAS評(píng)分、出現(xiàn)宮縮痛和丙泊酚總用量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1項(xiàng)研究[7]對(duì)地佐辛用于預(yù)防丙泊酚注射液疼痛的有效性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，地佐辛組丙泊酚注射痛發(fā)生率明顯降低；地佐辛組與利多卡因組丙泊酚注射痛發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

共有13項(xiàng)研究[8-20]對(duì)地佐辛用于鎮(zhèn)痛的安全性進(jìn)行了SR/Meta分析。安全性結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留等。

5項(xiàng)研究[10,15-18]對(duì)地佐辛用于PCIA的安全性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛的術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留及總體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于芬太尼或舒芬太尼。

3項(xiàng)研究[13-14,20]對(duì)地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于芬太尼[14]。地佐辛術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率與嗎啡/安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。地佐辛組術(shù)后清醒時(shí)間、呼吸恢復(fù)時(shí)間、呼吸抑制、頭暈和皮膚瘙癢發(fā)生率與曲馬多組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。

3項(xiàng)研究[8-9,12]對(duì)地佐辛用于腫瘤持續(xù)性疼痛的安全性進(jìn)行了分析，均為地佐辛與嗎啡的比較。結(jié)果均顯示，地佐辛組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于嗎啡組。

1項(xiàng)研究[19]對(duì)地佐辛用于超前鎮(zhèn)痛的安全性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于安慰劑組。

1項(xiàng)研究[11]對(duì)地佐辛用于無痛人工流產(chǎn)手術(shù)的安全性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛與芬太尼的術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

共有4項(xiàng)研究[21-24]對(duì)中國2017～2019年地佐辛注射液的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，研究均選用成本-效果分析法。

1項(xiàng)2019年的研究[21]顯示，在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼較舒芬太尼單獨(dú)應(yīng)用效果好，但成本也較高。1項(xiàng)2018年的研究[22]顯示，地佐辛在普外科術(shù)后鎮(zhèn)痛上的成本顯著高于PCIA聯(lián)合非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或NSAIDs單藥治療。1項(xiàng)2017年的研究[23]顯示，地佐辛在普外科術(shù)后鎮(zhèn)痛上的成本高于芬太尼和帕瑞昔布。另一項(xiàng)2017年的研究[24]顯示，地佐辛在膽囊切除術(shù)后自控鎮(zhèn)痛中無論單獨(dú)使用，還是與芬太尼聯(lián)合用藥，費(fèi)用均較高。

3 討論

阿片類藥物是術(shù)后疼痛管理的主要用藥，地佐辛作為阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，可激動(dòng)或拮抗μ受體，部分激動(dòng)κ受體[25]。研究表明[2]，地佐辛具有去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制作用。2013年國內(nèi)專家組經(jīng)過討論形成了《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2013)》[26]，推薦地佐辛單獨(dú)用于中小手術(shù)術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛，以及在大中手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用。《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2018)》[27]推薦，當(dāng)?shù)刈粜羻为?dú)應(yīng)用于PCIA時(shí)，應(yīng)該在手術(shù)結(jié)束前10～20 min靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg作為負(fù)荷量，手術(shù)結(jié)束后鎮(zhèn)痛泵的配方為地佐辛0.8 mg/kg加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液，持續(xù)劑量為2 ml/h，治療突發(fā)痛劑量為每次0.5～2 ml，鎖定時(shí)間10～15 min，術(shù)后持續(xù)鎮(zhèn)痛24～48 h。

本研究通過快速HTA的方法探索了地佐辛用于鎮(zhèn)痛的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。有效性方面，地佐辛優(yōu)于曲馬多和安慰劑；地佐辛與嗎啡、利多卡因無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；各研究中，地佐辛與芬太尼、舒芬太尼相比有效性結(jié)果不統(tǒng)一。

安全性方面，地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生率低于芬太尼、舒芬太尼和嗎啡；地佐辛與曲馬多不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；2項(xiàng)研究中，地佐辛與安慰劑相比不良反應(yīng)結(jié)果不統(tǒng)一。

經(jīng)濟(jì)性方面，納入的4篇研究顯示，在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面地佐辛無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用，均不具經(jīng)濟(jì)性。此外，瞿艷新等[24]的試驗(yàn)納入人群為全身麻醉下開腹膽囊摘除手術(shù)。雖然地佐辛注射液未顯示可改變膽管內(nèi)緊張壓，但其他阿片類鎮(zhèn)痛藥在治療劑量下可明顯升高膽總管內(nèi)壓力，故膽囊手術(shù)者慎用地佐辛注射液。

用量方面，本品說明書給出的最高劑量為20 mg/次；《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2018)》[27]推薦手術(shù)結(jié)束后鎮(zhèn)痛泵的配方為地佐辛0.8 mg/kg，與芬太尼聯(lián)合PICA時(shí)推薦地佐辛0.1～0.4 mg/kg聯(lián)合芬太尼5～15 μg/kg。該研究的應(yīng)用人群和整體給藥劑量有待商榷。

綜上，有效性方面，地佐辛的VAS評(píng)分優(yōu)于曲馬多，而與嗎啡、利多卡因相比，地佐辛的有效性不具顯著優(yōu)勢(shì)；安全性方面，地佐辛在惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留和嗜睡方面的安全性優(yōu)于芬太尼、舒芬太尼及嗎啡，但與曲馬多相比無優(yōu)勢(shì)；經(jīng)濟(jì)性方面，尚缺乏地佐辛單獨(dú)應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，在芬太尼的基礎(chǔ)上加用地佐辛不具經(jīng)濟(jì)性。