雷帕霉素治療免疫介導血細胞減少癥相關機制及臨床應用研究新進展

左立輝 秦偉 韓紅滿 李四強

【摘 ?要】免疫介導血細胞減少癥作為臨床上的一種由于非骨髓造血異常而導致的一種血細胞的減少性的疾病，患者在一線的治療無果后，生存質量會出現大幅度降低，相關的研究證明顯示雷帕霉素在mTOR靶蛋白的抑制上具有明確的抑制作用，能夠對T細胞有一定的上調作用并且誘導特定的細胞凋亡，在對各類免疫介導血細胞進行減少治療以及對淋巴細胞亞群的調節上具有一定的治療療效。本文就雷帕霉素對治療免疫性血小板減少癥（ITP）以及免疫相關的血細胞減少癥的相關機制以及臨床的應用效果行以綜述。

【關鍵詞】雷帕霉素;免疫介導血細胞減少癥;相關機制;臨床應用

【中圖分類號】R558 ? ? ?【文獻標識碼】A ? ? ?【文章編號】672-3783（2020）08-0245-01

免疫性血小板減少癥作為一種由于免疫介導血小板所過度破壞的以及血小板出現不足的一種疾病情況[1-3]。一系的血細胞或是多細胞的減少情況，常表現為出血以及貧血的情況，并非是骨髓造血異常所導致的。發病機制主要是由于自身的血細胞出現失耐受的情況。在臨床上治療免疫介導血細胞的減少癥主要是采用免疫調節劑和免疫抑制劑進行藥物的治療，例如使用靜脈免疫球蛋白以及糖皮質激素進行治療B細胞的免疫異常情況，而常使用抗胸腺球蛋白以及環孢素來治療T細胞免疫異常情況。

1. 雷帕霉素及其作用

雷帕霉素是一種上世紀七十年代所被發現的一種大環內酯類的抗生素藥物，具有能夠抑制酵母的生長以及抗癌和抗菌的相關作用。雷帕霉素其中最為主要的就是mTOR的作用靶點，mTOR作為一種PI3K的激酶，它是一種較為保守的289 kD絲-蘇氨酸蛋白激酶，這種蘇氨酸蛋白激酶可以對細胞增生分化的細胞進行相關的調控。雷帕霉素由于mTOR的相關作用，可以對患者的T細胞耗竭進行誘導、并且使得Treg的細胞增加，導致出現免疫耐受的情況。抗原呈遞可活化原始的T細胞，T細胞經過不同細胞因子以及胞內的信號轉導至通路，進一步的分化成為輔助性的T細胞亞群。誘導細胞在生長增殖基因的轉錄過程中mTOR的通路在Th17、Th2以及Th1的細胞中呈現出較高表達的狀態情況，在T細胞的調節性中mTOR的通路能夠促進相關的基因進行促進增殖的情況作用，雖不及在STAT、NFAT以及AP-1的細胞中呈現的較高表達的情況，因此，應用mTOR的高表達通路雷帕霉素的抑制劑可顯著的提高Treg的細胞在T淋巴細胞亞群中的相關比例情況，進一步的發揮好在其的免疫負性具體調節作用。于此同時雷帕霉素能夠對細胞具有一定的誘導凋亡作用，能夠通過巨核細胞的分化來促進血小板的形成，并且還可對骨髓間的充質干細胞具有一定的抑制作用，并且能夠顯著的降低骨髓內的相關脂肪比例，對血微環境進行改善，并且在免疫介導血細胞減少癥治療的相關治療過程中也具有一定的輔佐作用。

2. 免疫介導血細胞減少癥雷帕酶素的應用

免疫介導血細胞減少癥指的是B細胞免疫異常所引起的，在臨床可出現常見的ITP、自身免疫性溶血性貧血、免疫性的粒細胞減少癥以及Evans的綜合癥等相關情況疾病，對自身抗體的阻斷以及血細胞的抑制和破壞和減少相關抗體的產生具有一定的作用，由T淋巴細胞作為介導的一種血細胞減少癥例如T淋巴細胞作作為介導的ITP、T淋巴細胞作作為介導PRCA以及造血干細胞所移植后的免疫排斥、AA等。在上述的血細胞的減少，主要是源于CD8 + T的細胞免疫系統導致細胞因子的增多、異常亢進、CTL的特異性增殖等導致在某個階段、某種情況下所導致的血細胞的凋亡情況。在免疫系統中的Treg具有相關的恢復免疫耐受的功能以及免疫抑制的作用，主要可分為iTreg以及nTreg兩種，nTreg主要是通過與抗原提呈細胞之間的直接接觸活化對免疫應答進行負性調節的一個過程。iTreg則是通過對白介素-10（IL-10）以及轉化生長因子的相關調節來抑制Th1的細胞功能，通過干擾素的減少，來削弱對巨噬細胞的吞噬作用。在臨床的對癥治療過程中，通過適當的對細胞免疫進行抑制，可將患者的病情維持在較為正常的水平，也是治療的主要目的。在傳統的免疫抑制劑中，傳統的藥物在提升以及恢復免疫耐受等相關方面、在T淋巴細胞亞群數量的調節以及T淋巴細胞亞群功能方面的作用較為受限，因此，臨床上的患者在治療過程中或出現復發性以及難治行動情況。雷帕霉素能夠將T細胞增殖進行阻斷以及不誘導T細胞的失能作用，進而起到免疫細胞的調節以及對Treg的上調的作用。由于雷帕霉素中的對于Treg的顯著作用，因此，相關的針對雷帕霉素在治療慢性介導血細胞減少癥性疾病以及難治性的介導血細胞減少癥性疾病隨即涌現，血小板的計數觀察指標具有顯著的重要證據支持作用。

3. 雷帕霉素在臨床應用的問題

在相關的雷帕霉素治療免疫介導血細胞減少癥的研究中，臨床常用的方法為每日一次，一次為1～3mg，將血藥的濃度維持在5～15ng/ml中。在臨床中雷帕霉素的相關不良反應主要為呼吸系統的感染以及口腔潰瘍和繼發性高血壓，具有一定的易感性和淋巴瘤的發生風險和惡性腫瘤的風險。因此，患者在使用雷帕霉素進行治療時應該定期的進行復診以及免疫功能的檢查，控制好血藥的濃度指標。

4. 展望

免疫性血小板減少癥在臨床上常表現為皮膚的反復以及粘膜出血。嚴重的患者甚至會威脅到其生命安全，在現階段的治療過程中并沒有根治的方法。雷帕霉素作為針對的mTOR的一種免疫抑制劑，可以對Treg的細胞誘導免疫耐受，在其他的細胞毒性藥物受到限制時，具有一定的安全、高效以及便利的情況，避免患者在藥物治療期間所出現的相關不良反應，安全性也較為理想，開辟了難治性ITP的新治療途徑，需不斷的對治療方案進行優化。

參考文獻

[1] 張春曉，欒紅，陳玉東，周忠向.雷帕霉素調控PI3K-AKT-mTOR信號通路對心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響[J].中國慢性病預防與控制，2020，28（05）：371-374.

[2] 鄧宇，李麗娜，王鵬帆，張營帥，曹福源，張偉.雷帕霉素對大鼠腎缺血再灌注后心肌損傷的作用及機制研究[J].中國比較醫學雜志，2020，30（04）：40-45.

[3] 陳麗，楊帆，趙志紅，秦潔.雷帕霉素改善血管性癡呆小鼠認知功能的機制[J].貴州醫科大學學報，2020，45（03）：292-297+303.