肝動脈化療栓塞治療原發病灶切除的胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移療效分析

張 超， 李 非， 李 昂， 羅 濤， 曹 鋒， 李 鈺， 孫瑛璠， 崔 麗，段 峰

神經內分泌腫瘤（neuroendoerine neoplasms，NEN）是臨床少見的來源于神經內分泌細胞的腫瘤，世界衛生組織最新出版的NEN病理根據增殖指數、核分裂象和分化形態可分為Gl、G2、G3級的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor， NET）以及小細胞型和大細胞型神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）［1］。NEN 常發生于胃、腸和胰腺，分為功能性和無功能性，診斷時約50%已存在肝轉移，也往往是腫瘤進展最快的轉移部位，因此肝轉移的控制程度也成為NEN緩和生存的最重要的獨立危險因素［2］。NEN 肝轉移（NEN liver metastasis，NELM）為富血供性。近年國內外報道TACE應用于NELM局部治療，可快速降低肝臟的腫瘤負荷［3-4］，且已成為美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）等指南的標準治療。本研究中納入21例胰腺NELM患者，分析TACE治療控制NELM的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 回顧性分析2014年6月至2018年6月首都醫科大學宣武醫院和解放軍總醫院診治的 21例 NELM 病例，患者年齡 27～77（52.8±18.9）歲，其中男12例、女9例，所有患者均為同時性肝轉移者。腫瘤病理分型：G2級NET 6例（28.6%），G3級 NET 12例（57.1%），NEC 3例（14.3%）。5例為功能性NEN，均為胰島素瘤；16例為無功能性NEN。

1.1.2 納入和排除標準 納入標準為胰腺原發病灶切除后；病理確診的G2/3級NET和NEC，合并同時性肝轉移；功能狀態（PS）評分為0～1分，肝功能Child-Pugh分級為A、B級；肝內存在可測量病灶；行TACE治療。排除標準為原發病灶未切除；治療前后影像學資料缺乏；TACE治療前曾行其他肝臟局部治療，如RFA、無水乙醇注射等。

1.2 方法

1.2.1 TACE術 術前簽署知情同意書。局麻下Seldinger穿刺技術經右側股動脈途徑穿刺置管，以5 F RH導管分別行腹腔動脈及腸系膜上動脈造影，明確肝臟轉移灶分布、大小、數量和供血情況后，超選擇插管至肝動脈腫瘤供血動脈分支，造影確認位置及腫瘤血供，避開膽囊動脈等正常器官動脈分支，經導管進行栓塞，栓塞劑選用表柔比星30 mg、奧沙利鉑 50 mg和超液化碘油（水∶油=1∶2），直至造影示腫瘤血供消失及供血區域的肝動脈二級分支血流基本停滯（5個心動周期對比劑不廓清），Embosphere粒徑300～500 μm封堵。以3個月的間隔定期影像學隨訪，根據肝內病灶供血情況決定再行TACE治療。

1.2.2 隨訪 行TACE治療后每3個月復查評估肝內病灶，均行上腹部增強CT或MR作影像學評估，隨訪時間為5年。

1.2.3 療效和安全性評價 療效以改良實體腫瘤療效評價標準（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）評價肝內轉移病灶控制情況：NELM完全消失為疾病完全緩解（CR）；體積縮小≥25%為疾病部分緩解（PR）；體積縮小或增大不足25%為疾病穩定（SD）；體積增大≥25%為疾病進展（PD）。影像學資料均經2名放射科副主任醫師獨立進行測量評估。以總生存期（overall survival，OS）和疾病無進展生存期（progression-free survival time，PFS）評價預后，OS以第1次接受介入治療之日至死亡或末次隨訪（2019年6月）的時間統計；PFS以第1次接受介入治療之日至肝內病灶進展的時間統計。安全性以PS評分、Child-Pugh評價肝功能，TACE術后30 d內不良反應及并發癥發生率及病死率。

2 結果

2.1 介入治療情況和療效評價

5例功能性NEN患者神經內分泌癥狀在原發病灶切除后低血糖、腹痛和腹瀉癥狀緩解，TACE治療及隨訪過程中未出現癥狀復發。所有NELM患者病灶均于動脈早期顯影；21例患者共行65次TACE治療（2～5次/例），栓塞間隔時間為1～3個月，臨床評價疾病控制達17例，余4例患者中，1例栓塞未控制、2例出現淋巴結多發轉移、1例出現原發病灶復發死亡。

2.2 影像學評價

通過介入治療前后CT和MR肝轉移灶體積變化，結合DSA表現，結果全組21例中，20例患者肝內病灶表現縮小，未見病灶完全緩解病例，影像學評價中17例達到腫瘤PR（圖1），3例達到SD（圖2），1例出現PD。

2.3 安全性

所有TACE手術均順利進行，無手術相關死亡。栓塞術后2～5 d患者均有不同程度栓塞后綜合征（PES），表現為術后發熱 21 例、體溫 38.0～39.6℃，腹痛10例、嘔吐8例。16例出現轉氨酶升高，8例出現膽紅素升高等一過性肝功能損傷表現，均在術后1周恢復正常。術后30 d PS評分均低于2分，Child-Pugh分級未出現進展情況。

圖1 胰體部腫瘤（G3）剜除術后多發肝轉移病例，3次介入栓塞，肝內病灶消失

2.4 生存分析

所有患者經1～4年隨訪，NELM患者的平均PFS時間為（16.6±6.5）個月，中位 PFS為 13個月，平均OS時間為（28.0±11.8）個月，中位OS為25個月，生存曲線如圖3所示。

圖3 21例原發病灶切除的胰腺NET肝轉移行TACE治療的生存曲線

3 討論

大多數NEN在診斷時即有多發肝轉移，文獻報道可達40%～70%，目前對于此類患者尚無統一的治療方式［2，5］，TACE 已廣泛用于血供豐富的肝轉移瘤治療［6-7］。對于NELM無法根治切除肝轉移灶的患者，2018年NCCN指南已經將TACE治療作為NELM的標準局部治療方式，證據級別為2B級［8］。其可以提供穩定激素水平、降低腫瘤負荷，誘導持久的影像學緩解，并提高整體存活率［9-10］。本研究主要評價結合手術切除的胰腺原發病灶的NELM單選TACE作為肝局部治療的有效性和安全性。

碘油作為經典的栓塞劑治療NELM最為常見，1年內的癥狀控制率可達52%～86%，疾病控制率可達66.7%［11］；隨著載藥微球及放射微球的出現，2017年報道的回顧性研究［12］結果發現對于NELM栓塞治療中5年生存率放射微球（18.5%）優于載藥微球（10.3%），二者均差于傳統碘油栓塞（28.2%）。TACE治療NELM的化療藥物選擇包括鉑類、阿霉素類、絲裂霉素、依托泊苷等［11，13］，單純栓塞和化療栓塞對比研究目前尚存在爭議［11］：部分報道二者對于遠期生存并無顯著差異，部分對于病灶控制和PFS方面結果更傾向于化療栓塞，也有報道傾向于單純介入化療者［13］。本研究中TACE首次治療后3個月影像學復查肝內腫瘤血供均見明顯減少甚至消失，隨訪過程中20例達到疾病控制（SD或病灶部分緩解）。此結果證明TACE術可有效降低NELM肝內腫瘤負荷，延長患者生存。

根據 2017年發表在《JAMA Oncology》上美國SEER數據庫關于NEN的流行病學研究［14］，不論原發病灶位置，轉移性NEN患者中位生存期為12個月，G3級包括NEC在內的中位生存期僅為8～10個月，肝轉移作為NEN預后的獨立危險因素。然而，TACE治療的NELM的結果還是令人鼓舞的，Grozinsky-Glasberg 等［15］報道 G3 級 NELM 行栓塞治療中位生存期為22個月；具有高度增殖性（Ki67 20%～50%）活性的G3級患者，其mOS也達到了14個月。也有綜述報道病理證實低級別腫瘤（＜2個有絲分裂/10HPF）經栓塞治療平均生存期為54.5個月［11］。然而高級別腫瘤（＞10 有絲分裂/10HPF）可達為24個月，均遠高于《JAMA Oncology》中的結果，國內行單純栓塞或栓塞結合射頻消融的單中心報道，中位生存期可達 24～28 個月［13，16］。 本組研究所有患者均為分化程度較低的高級別腫瘤，中位生存期可達25個月，高于國內文獻中未行原發病灶切除的 TACE 治療組的 13～22個月［16-17］。

Grozinsky-Glasberg 等［15］報道討論了栓塞治療前應行原發病灶切除，因為原發病灶切除可降低腫瘤負荷，并可有效控制內分泌癥狀，如低血糖、腹瀉、腹痛、皮膚潮紅等，有助于提高生存率、改善生活質量。且在胃腸胰腺NEN的國內外的指南［18］和共識［19］中，NELM姑息性原發腫瘤切除作為減瘤術，均推薦根治切除或切除90%以上的原發病灶，依據在于切除原發灶可能會降低甚至完全消除過量的激素分泌，刺激轉移病灶包括肝、肺、淋巴結在內的腫瘤進展，從而延長患者的生存。本研究入組胰腺原發病灶切除的NELM患者，均為高級別、高增殖NEN，原發病灶切除后，行TACE治療，mOS、PFS均高于先前文獻。目前，就TACE治療NELM預后評估的報道：腫瘤-膽道瘺、肝腫瘤負荷＞20%和存在肝外轉移，是TACE治療預后不佳的重要獨立危險因素［20］，存在上述風險者可能出現肝膿腫、肝衰竭等并發癥而導致生存率降低。

目前大多數的研究結論支持TACE治療對胰腺NELM的有效性，但由于胰腺NEN是一類具有高度異質性的復雜腫瘤，這也就其診療需多學科協作，制訂更有利于NELM晚期的綜合治療策略。原發病灶切除后再行TACE治療可能通過降低腫瘤負荷，阻斷分泌功能等，提高無進展生存及總生存率而獲得更多獲益，但仍需大樣本隨機對照研究加以論證。