顱內(nèi)動脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后不同維持時間雙聯(lián)抗血小板治療對遲發(fā)性腦缺血的影響

李成林， 梁上男， 吳炎宇， 鄧漢順

顱內(nèi)動脈瘤是誘發(fā)顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見病因［1］。具備適應(yīng)證患者血管內(nèi)治療優(yōu)于開顱手術(shù)夾閉［2］。支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)療效確切，但術(shù)后遲發(fā)性腦缺血等并發(fā)癥風(fēng)險高［3］。抗血小板治療有助于減少術(shù)后并發(fā)癥，但目前并無標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)后抗血小板治療方案。國內(nèi)報道中所涉方案包括常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療 6 周［4］或 3～6 個月［5］，此后單藥維持治療，尚欠缺各方案療效對比報道。另外，心血管介入治療相關(guān)指南建議延長術(shù)后雙聯(lián)抗血小板時間至12個月［6］，提示顱內(nèi)動脈瘤患者可能也需延長該時間。本研究對416例患者進(jìn)行前瞻性分析，對比不同雙聯(lián)抗血小板維持治療時間下顱內(nèi)動脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后遲發(fā)性腦缺血發(fā)生情況，旨在更好地指導(dǎo)臨床治療。現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)納入2010年1月至2017年6月在茂名市人民醫(yī)院接受支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)治療的顱內(nèi)動脈瘤患者416例，進(jìn)行前瞻性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CTA、MRA或DSA確診為顱內(nèi)動脈瘤，接受支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)治療；②依從性高，可配合隨訪至停用雙聯(lián)抗血小板治療12個月后；③年齡≤70歲；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪記錄缺失或病歷資料不完整；②醫(yī)源性動脈瘤、假性動脈瘤或創(chuàng)傷性動脈瘤；③復(fù)發(fā)患者；④動靜脈畸形或動靜脈瘺伴發(fā)動脈瘤；⑤腦死亡患者。根據(jù)術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療維持時間，將患者分為3組：短期組（n=127，持續(xù) 3 個月）、中期組（n=174，持續(xù) 6個月）、長期組（n=115，持續(xù)≥9個月）。3組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 介入治療方案

手術(shù)均由神經(jīng)外科主治及以上醫(yī)師操作，患者全身麻醉。對動脈瘤側(cè)血管行DSA三維重建，根據(jù)結(jié)果選擇支架，包括Enterprise支架（美國強生公司）217枚、低剖面可視化腔內(nèi)支架（LVIS）（美國Micro Vention公司）71枚、Solitaire支架（美國Covidien公司）128枚。手術(shù)入路選擇股動脈，術(shù)中全身肝素化（負(fù)荷劑量50～70 U/kg，后續(xù)1 000 U/h靜脈維持）。采用半釋放支架方式輔助彈簧圈栓塞動脈瘤：先將植入支架的微導(dǎo)管送入動脈瘤遠(yuǎn)端1 cm處，再將Echelon微導(dǎo)管引入瘤體內(nèi)1/2處，釋放彈簧圈，填塞彈簧圈時半釋放支架覆蓋瘤頸以阻擋脫出的彈簧圈，確認(rèn)彈簧圈穩(wěn)定后解脫，隨后選擇小一號彈簧圈繼續(xù)填塞，直至致密填塞后退出微導(dǎo)管，并完全釋放支架。術(shù)中對血管痙攣者應(yīng)用罌粟鹼，對出血者應(yīng)用魚精蛋白，對血栓或栓塞者應(yīng)用替羅非班或機械碎栓。栓塞后即刻造影，采用Raymond分級評估動脈瘤栓塞程度。及時復(fù)查造影，排除顱內(nèi)出血、確定支架位置良好、載瘤動脈通暢后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后常規(guī)中和肝素，2 h后拔出股動脈鞘，封閉穿刺點。

1.3 抗血小板治療方案

對動脈瘤未破裂患者，于術(shù)前至少5 d開始雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）；對動脈瘤破裂患者，于術(shù)前2 h口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。術(shù)后短期組、中期組、長期組分別接受3個月、6個月、9個月雙聯(lián)抗血小板治療，此后3組均調(diào)整為阿司匹林單藥終身維持。

1.4 遲發(fā)性腦缺血診斷

采用電話及返院復(fù)查方式，持續(xù)隨訪所有患者至停用雙聯(lián)抗血小板治療后12個月。以停用雙聯(lián)抗血小板治療為時間起點，統(tǒng)計遲發(fā)性腦缺血發(fā)生情況。遲發(fā)性腦缺血包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和頭顱CT證實的腦梗死，可導(dǎo)致與支架植入有關(guān)的新神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，發(fā)生于介入手術(shù)1個月后。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：①出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，如偏癱、失語等，24 h內(nèi)緩解（TIA）或24 h內(nèi)未緩解（腦梗死）。②經(jīng)顱多普勒超聲顯示與癥狀和體征相對應(yīng)的低密度灶，且除外其他原因。③經(jīng)顱多普勒超聲有如下顯示之一：大腦中動脈血流速度正常或輕度下降，但脈動指數(shù)（PI）＜0.9；大腦中動脈血流速度≥120 cm/s或受檢動脈血流速度每日遞增≥20 cm/s；血管痙攣指數(shù)＞6；相應(yīng)部位血流信號中斷或無信號。遲發(fā)性腦缺血發(fā)生機制均參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》進(jìn)行檢查與判斷，患者均接受頭顱CT平掃或MRI檢查，血糖、血脂、肝腎功能和電解質(zhì)檢查，心電圖和心肌缺血標(biāo)志物檢查，全血計數(shù)、凝血檢查，氧飽和度檢查和胸部X線檢查，依據(jù)ORG10172急性腦卒中治療試驗研究（TOAST）病因分型確定發(fā)生機制為腦血栓或腦栓塞。

表1 3組患者一般資料對比

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)。患者性別、病史、診斷及治療情況用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，以n（%）表示；年齡用單因素方差分析檢驗，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。遲發(fā)性腦缺血獨立影響因素用逐步后退的Cox比例回歸模型分析，累積發(fā)生率用Kaplan-Meier法統(tǒng)計，對比用Log-rank法。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 3組患者手術(shù)情況對比 n（%）

2 結(jié)果

3組患者手術(shù)均成功，植入支架長度、Raymond栓塞效果分級、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。 隨訪期間 15例（3.61%，15/416）出現(xiàn)遲發(fā)性腦缺血（TIA 8例，腦梗死7例），均發(fā)生于動脈瘤介入手術(shù)側(cè)，考慮與介入手術(shù)相關(guān)；13例為腦栓塞，2例為腦血栓形成，見表3。上述15例中2例接受動脈內(nèi)溶栓，其余保守治療，包括靜脈補液、再次調(diào)整為雙聯(lián)抗血小板治療、神經(jīng)康復(fù)治療等。繼續(xù)隨訪期間，4例發(fā)生永久性神經(jīng)功能損傷。

表3 15例遲發(fā)性腦缺血患者基本資料

停用雙聯(lián)抗血小板治療2個月后遲發(fā)性腦缺血累積發(fā)生率在短期組、中期組、長期組分別為6.34%、4.06%、0，短期組、中期組與長期組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（短期組對長期組 χ2=7.451，P=0.006；中期組對長期組 χ2=4.708，P=0.030），見圖 1。以是否發(fā)生遲發(fā)性腦缺血為因變量，手術(shù)完成至隨訪結(jié)束為時間變量，納入雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間為自變量，強制性納入患者一般資料和手術(shù)情況為協(xié)變量，單因素Cox分析顯示年齡、糖尿病史、瘤頸寬＞4 mm、Raymond栓塞效果分級、雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間是遲發(fā)性腦缺血的危險因素（P＜0.05），多因素Cox分析顯示Raymond栓塞效果分級、雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間為遲發(fā)性腦缺血獨立危險因素（P＜0.05），見表4。RaymondⅠ級286例患者中2例發(fā)生遲發(fā)性腦缺血（均在中期組），Ⅱ級115例患者中有4例發(fā)生（短期組2例，中期組2例），Ⅲ級15例患者中有9例發(fā)生（短期組6例，中期組3例）。隨訪期間所有患者均未再次發(fā)生腦出血及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生鼻出血5例（短期組2例，中期組1例，長期組2例），牙齦出血2例（中期組），外痔出血1例（長期組），均在雙聯(lián)抗血小板治療期。

圖1 3組患者遲發(fā)性腦缺血累積發(fā)生率曲線

表4 遲發(fā)性腦缺血影響因素分析結(jié)果

3 討論

支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)治療顱內(nèi)動脈瘤療效確切，但圍術(shù)期和術(shù)后抗血小板治療策略尚缺乏統(tǒng)一方案［8-9］。目前大部分臨床研究均選擇雙聯(lián)抗血小板治療維持1～6個月后改為單藥治療策略，如Zhang等［10］報道中雙聯(lián)抗血小板治療維持6周，Zhao 等［11］報道中維持 6～12 周，Muto 等［12］報道中維持3個月。然而本研究結(jié)果顯示，短期組和中期組患者均無法有效避免遲發(fā)性腦缺血，與既往報道觀察結(jié)果相符［13-14］，提示雙聯(lián)抗血小板治療≤6個月可能無法使患者充分受益；而長期組在雙聯(lián)用藥至少9個月后才調(diào)整為單藥抗血小板，其遲發(fā)性腦缺血累積發(fā)生率明顯低于短期組和中期組，說明有必要適度延長雙聯(lián)用藥時間。

本研究中15例患者發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，13例由腦栓塞引起，提示其他部位栓子隨血流匯聚至支架所在腦血管是導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血的主要原因，與Hwang等［15］研究結(jié)果相符。這種匯聚作用可能與部分患者彈簧圈栓塞不完全有關(guān)：彈簧圈栓塞不完全，與支架形成一死腔，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生血流持續(xù)紊亂和停滯，使血流中栓子匯集，誘發(fā)遲發(fā)性腦缺血。本研究還發(fā)現(xiàn)彈簧圈栓塞不完全確實是遲發(fā)性腦缺血的獨立危險因素，也支持上述論點。Kikuchi等［16］也發(fā)現(xiàn)栓塞效果與遲發(fā)性腦缺血密切相關(guān)，并建議術(shù)后應(yīng)用MRA監(jiān)測栓塞效果。本研究15例遲發(fā)性腦缺血患者中2例由腦血栓引起，發(fā)生率相對較低，其形成機制在于支架植入不可避免地導(dǎo)致治療血管部位血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)平滑肌增殖、血管內(nèi)皮新生，從而導(dǎo)致血管狹窄，形成腦血栓［17］。但現(xiàn)階段支架材料及形態(tài)均有顯著發(fā)展，已能夠提供有效的徑向支撐力，對抗血管狹窄，減少腦血栓風(fēng)險［18］，因而腦血栓所致遲發(fā)性腦缺血相對較少。

本研究中RaymondⅢ級患者15例，9例發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，說明栓塞效果較差患者極易發(fā)生遲發(fā)性腦缺血；4例持續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板治療≥9個月，無1例發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，則提示對RaymondⅢ級患者，尤其需要適度延長雙聯(lián)抗血小板治療時間。但RaymondⅢ級患者總例數(shù)較少，因此結(jié)果可能存在較大偏倚。

雖然本研究顯示延長雙聯(lián)抗血小板治療時間能夠減少遲發(fā)性腦缺血風(fēng)險，但過長的雙聯(lián)用藥又會增加出血風(fēng)險［19］。因此，對雙聯(lián)用藥持續(xù)時間，應(yīng)根據(jù)患者實際情況僅作適度延長。本研究中長期組最短用藥時間為9個月，在達(dá)到該時點后，應(yīng)密切關(guān)注患者出血風(fēng)險，最長用藥時間為12個月，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)腦出血復(fù)發(fā)，提示長期組雙聯(lián)用藥時間較合理。這與李明武等［20］綜述報道提出的建議相符。祝源等［21］報道強調(diào)對患者進(jìn)行血小板活化功能個體化檢測，以指導(dǎo)制定抗血小板用藥方案，也有一定借鑒作用。

綜上，本研究顯示栓塞不完全是顱內(nèi)動脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后遲發(fā)性腦缺血的獨立危險因素，而較長的術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時間是獨立保護(hù)因素。將術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時間延長至≥9個月，有助于減少顱內(nèi)動脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后遲發(fā)性腦缺血風(fēng)險。