妊娠期婦女甲狀腺功能及相關指標參考區間的建立

馬付堅 楊 斌 潘春紅

(廣西百色市人民醫院1 內分泌科，2 產科，百色市 533000，電子郵箱：c6268@163.com)

妊娠過程中母體的一系列生理變化均對甲狀腺功能造成影響，而甲狀腺功能紊亂可導致不良妊娠結局及后代的神經系統、智力發育異常。由于妊娠期母體的甲狀腺功能水平與一般正常人群不同，因此對其甲狀腺功能參考值不能采用常規的實驗室標準。鑒于各地區碘攝入量有所差異，加之各實驗室測定甲狀腺激素的方法不同，因此以特定的實驗室檢測方法制定本地區妊娠各期甲狀腺激素水平參考值十分必要。本研究分析5 842例不同妊娠期孕婦的甲狀腺功能情況，并建立本實驗室的血清游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的參考值范圍，為了解本市或本地區妊娠期婦女的甲狀腺功能提供參考，從而準確并及時診斷妊娠期婦女甲狀腺功能異常。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012～2018年在百色市人民醫院進行常規產檢的孕婦5 842例，常住地為百色市，均為單胎妊娠者，妊娠期間無服用藥物史，排除妊娠前的甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退癥(甲減)、結節性甲狀腺腫及有其他代謝性疾病者。孕婦年齡18～48(29.59± 5.36)歲，孕周為9～38(14.87±4.55)周，其中孕周≤12周(T1期，妊娠早期)3 364例，孕期13～28周(T2期，妊娠中期)2 310例，孕期>28周(T3期，妊娠晚期)168例。

1.2 甲狀腺功能指標檢測方法 抽取空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min分離血清，當天檢測血清FT4、TSH。采用Abbott i2000 全自動化學發光分析儀，檢測方法為吖啶酯化學發光法， 試劑和相應校準品均由Abbott公司提供(FT4、TSH 產品批號：06508UI00、06072UI00)， 質控品為Randox公司提供的低、中、高值3個不同水平質控血清。

1.3 甲狀腺功能異常的診斷 根據2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[1](以下簡稱指南)中，上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院范海霞課題組使用Abbott公司生產試劑檢測后提供的中國孕婦血清TSH、FT4參考值范圍，評估納入孕婦的甲狀腺功能。妊娠期臨床甲減診斷標準：孕婦血清TSH水平>妊娠期參考值范圍上限，而血清FT4水平<妊娠期參考值下限；妊娠期亞臨床甲減診斷標準：孕婦血清TSH水平>妊娠期參考值范圍上限，而血清FT4水平在妊娠期參考值范圍內；妊娠甲亢綜合征診斷：血清FT4>妊娠期參考值范圍上限，TSH<妊娠期參考值下限。

1.4 妊娠期單純性低甲狀腺素血癥的診斷 根據指南[1]中的診斷標準，妊娠期單純性低甲狀腺素血癥定義為血清TSH水平正常，FT4水平低于參考值范圍的第5或第10百分位數，其中FT4水平參照指南中范海霞課題組提供的FT4參考值范圍[1]。

1.5 妊娠期血清FT4及TSH參考值范圍的建立 參考指南所建議的建立妊娠期特異性血清甲狀腺功能指標參考值需滿足的標準，排除甲狀腺相關疾病[甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退癥(甲減、結節性甲狀腺腫等)]后，納入TSH處在正常值范圍(指南中范海霞課題組提供的參考值范圍)的孕婦，采用百分位數法估計參考值范圍，計算95%界值P2.5和P97.5。

1.6 統計學分析 采用 SPSS 19.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布資料以中位數(四分位距)表示，組間比較采用多個獨立樣本比較的Kruskal-Wallis檢驗；計數資料以例數(百分比)表示。有P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各期孕婦甲狀腺功能異常檢出情況 參照指南中的標準，3 364例T1期孕婦中，檢出妊娠甲亢綜合征54例(1.61%)，亞臨床甲減92例(2.73%)；2 310例T2期孕婦中，檢出亞臨床甲減檢出57例(2.47%)；168例T3期孕婦中，檢出亞臨床甲減檢出3例(1.79%)。

2.2 各期孕婦妊娠期單純低甲狀腺素血癥發生情況 按照FT4水平低于參考值范圍的第5百分位數的標準，T1、T2、T3期孕婦的妊娠期低甲狀腺素血癥發生率分別為1.81%(61/3364)、0、3.57%(6/168)；按照FT4水平低于參考值范圍的第10百分位數的標準，T1、T2、T3期孕婦的妊娠期低甲狀腺素血癥發生率分別為9.36%(315/3 364)、26.70%(617/2 310)、8.93%(15/168)。

2.3 TSH處在正常值范圍的不同時期孕婦TSH、FT4水平比較 共5 636例孕婦的血清TSH水平處在正常值范圍，其中T1期3 218例，T2期2 253例，T3期165例；T1、T2、T3期孕婦TSH水平依次上升，而FT4水平依次下降(均P<0.05)。見表1。

2.4 各期孕婦血清FT4及FSH的參考值范圍 納入TSH處在正常值范圍的5 636例孕婦建立FT4、TSH的95%參考區間，各期孕婦血清FT4及FSH的95%參考值范圍見表2。

表1 不同時期孕婦TSH、FT4水平比較

表2 本實驗室各期孕婦TSH、FT4的95%參考區間(P2.5～P97.5)

3 討 論

妊娠期甲狀腺激素代謝有其獨特的特點，妊娠早期人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)分泌增高，由于hCG具有類似TSH的功能，可促進甲狀腺激素合成增加，而甲狀腺激素水平升高又可通過甲狀腺負反饋作用使得TSH水平降低。因此，妊娠期甲狀腺激素代謝與一般人群有顯著差異，評估妊娠期婦女的甲狀腺功能至關重要。甲減與妊娠并發癥的風險增加有關，包括妊娠丟失、早產胎盤早剝、早產、低出生體重、流產和先兆子癇、新生兒死亡的風險增加[1-3]。此外，甲狀腺激素在妊娠期胎兒腦組織神經元遷移和髓鞘形成過程中起到重要的生理功能，母體甲狀腺激素缺乏可導致胎兒神經組織系統發育缺陷和智力發育異常[3]。1999年，一項大型病例對照研究結果表明，與母親甲狀腺功能正常的兒童相比，未經治療的甲狀腺功能減退癥女性所生孩子的智商降低了7個百分點，這些兒童在7～9歲時運動技能、語言和注意力水平均有所落后[4]。我國實行強制食鹽加碘政策后普通人群已基本消除碘缺乏，但是孕婦人群碘營養狀態已呈下滑態勢[5]，因此要高度關注孕婦人群碘營養狀態，以減輕對妊娠結局以及胎兒發育的不利影響。有文獻報告，亞臨床甲減在妊娠人群中的檢出率為3.5%～18%[6]，而本組妊娠早、中、晚期孕婦亞臨床甲減的檢出率分別為2.73%、2.47%、1.79%，低于上述結果。在碘缺乏地區導致妊娠期甲減的首位病因為母體甲狀腺激素合成原料碘缺乏，而在中國、美國等采取食鹽加碘政策的國家中導致妊娠期甲減的最常見病因則是自身免疫性甲狀腺炎。有學者發現，大約1/3的亞臨床甲減孕婦存在甲狀腺過氧化物酶自身抗體陽性[7]，但本組資料中僅少數人進行了甲狀腺過氧化物酶自身抗體檢查，因此導致本組孕婦出現亞臨床甲減的原因尚無法確定，需進一步研究以探討。

妊娠期單純性低甲狀腺素血癥指的是血清TSH水平正常，FT4水平低于妊娠期參考值范圍的第5或第10百分位數[1]。一項研究結果顯示，碘攝入充足地區孕婦單純性低甲狀腺素血癥患病率為1%～2%[8]。本研究中，妊娠各期孕婦均存在一定比例的單純性低甲狀腺素血癥，按照FT4水平低于參考值范圍的第5百分位數的標準，各期妊娠期低甲狀腺素血癥發生率為0～3.57%；按照FT4水平低于參考值范圍的第10百分位數的標準，則為8.93%～26.70%，高于上述研究報告的結果。妊娠期低甲狀腺素血癥對子代的神經發育有重要的影響，可導致子代心理和運動發育落后[9]，非語言認知延遲、表達語言延遲[10]，以及非語言智商相對低下[11]。目前尚不清楚補充左甲狀腺素矯正單純性低甲狀腺素血癥是否有益，因此臨床中針對單純性低甲狀腺素血癥的策略應以預防為主。單純性低甲狀腺素血癥的相關發病機制尚未闡明，目前認為妊娠期體重、hCG及甲狀腺自身免疫狀態、機體鐵狀態，胎盤血管生成因子、碘供給的相對缺乏等一系列因素均可影響甲狀腺激素代謝[6-7,12-14]，因此明確甲狀腺過氧化物酶抗體狀況、控制體重、確保足夠的碘和鐵的供給、及時診斷及治療妊娠糖尿病對于單純性低甲狀腺素血癥的預防是有好處的，從而可減輕對子代神經發育的影響。

妊娠人群血清TSH、FT4的水平與碘營養狀態有關，而各地區碘的攝入量有一定差異，不同地區孕婦碘攝入可能存在差別，且不同儀器試劑及測試方法參考的檢測值也不同，因此制定適合本地區的甲狀腺素參考范圍，對于正確判定妊娠期甲狀腺狀況和早期識別妊娠甲狀腺疾病具有重要意義，是確保妊娠期甲狀腺疾病精準治療的基石。指南并未給出妊娠期TSH和FT4的具體參考范圍，而是建議本單位或者本地區建立妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標參考值。目前，我國許多地區已建立妊娠期甲狀腺功能相關指標的參考范圍。因此，本研究針對我院的孕婦建立本實驗的TSH、FT4參考值。妊娠早、中、晚期孕婦的血清TSH、FT4水平存在差異，分別呈上升、下降的變化趨勢(P<0.05)，因此宜建立不同妊娠時期的血清甲狀腺功能指標參考值。結果顯示，妊娠早、中、晚期的TSH參考值范圍分別為0.07～2.91 mIU/L、0.34～3.23 mIU/L、0.36～4.38 mIU/L，FT4參考值范圍分別為10.15～16.52 pmol/L、9.28～15.90 pmol/L、8.55～15.14 pmol/L，與指南課題組提供的參考值有一定差別。

總之，制定本地區實驗室妊娠早、中、晚期孕婦甲狀腺功能相關指標的參考范圍，為了解本市或本地區妊娠期婦女的甲狀腺功能提供參考，可準確、及時診斷妊娠期婦女甲狀腺功能異常，以便精準干預，避免不良妊娠結局的產生，對保障孕婦安全、提高兒童的智力水平具有積極的臨床意義。但本研究存在局限性：由于甲狀腺過氧化物酶自身抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體不作為妊娠甲功檢測的常規項目，未能同步對入組孕婦進行檢測，且此兩項檢查也不是甲亢及甲減等疾病的必要診斷條件，因此本研究未能剔除這兩種自身抗體陽性的孕婦；此外，未能同時監測受檢者的碘代謝情況。因此所得到的研究結論未能結合以上因素進行分析，有待進一步深入研究。