乳腺癌術中放射治療研究進展▲

周 靜 胡文靜, 閆 婧 謝 麗

( 1 南京中醫藥大學中西醫結合鼓樓臨床醫學院，江蘇省南京市 210008，電子郵箱：zhoujing7876@163.com; 2 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心腫瘤科，江蘇省南京市 210008)

【提要】 保乳手術聯合輔助放療是早期乳腺癌的標準治療方案之一。近年來，移動式術中放射治療(IORT)設備的研發極大地促進了IORT的發展。IORT由于具有時效性好、僅需單次治療和可保護正常器官組織等優勢，在臨床上的應用越來越廣泛。IORT可替代術后輔助外照射放療，術中單次放療患者局部復發率雖仍有待提高，但其總生存期不亞于術后輔助外照射放療；IORT還可用于復發轉移高危乳腺癌保乳術患者的術后瘤床補量。本文將對IORT的發展以及其在乳腺癌中的應用進行綜述。

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，也是全球第二大常見腫瘤。隨著全球乳腺癌發病率的上升[1]，人們對乳腺癌的重視程度也越來越高。B超、鉬靶以及X線等檢測手段的應用也使得早期乳腺癌的檢出率有所提高[2]。隨著乳腺癌患者對生活質量以及術后美觀效果要求的提高，保乳手術聯合放療成為患者更偏好的選擇。保乳治療被認為是早期乳腺癌患者有效的治療選擇[3-4]；保乳手術后放療標準模式為全乳照射，該放療模式大大降低了乳腺癌的復發風險并提高了生存率[5]。隨著生存期的延長，放射治療的長期毒性、便捷性以及患者依從性逐漸受到重視。近年來，加速部分乳房照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)在部分低危乳腺癌患者中可替代全乳照射，成為美國國家綜合癌癥網絡指南推薦的治療模式[6]。術中放射治療(intraoperative radiotherapy，IORT)是APBI的一種放療形式，于20世紀60年代首次應用于臨床[7]，是指在手術過程中對腫瘤瘤床、殘存病灶和淋巴引流區等部位施行近距離、單次、大劑量照射的一種放療方法[8]。近年來隨著IORT設備及術中麻醉管理技術的快速發展，IORT迅速發展，成為治療多種腫瘤的有效手段之一，如局部晚期和復發性直腸癌、腹膜后肉瘤、胰腺癌、早期乳腺癌、婦科和泌尿生殖系統惡性腫瘤[9]。本文將對IORT的發展以及其在乳腺癌中的應用進行綜述。

1 乳腺癌IORT的優勢

乳腺癌的術后輔助放療是依據乳腺癌手術方式的不斷進步而發展的。IORT放射探頭僅數毫米寬，即便在小切口乳腺癌手術中也能靈活應用。搭配精確定位系統及立體定向頭架，可對多種腫瘤的瘤床、殘存瘤灶、外浸區或淋巴結轉移引流區進行IORT[10]。因此,對乳腺癌行IORT在理論上具有鮮明的優勢。

1.1 生物學效應高 乳腺癌為放療中度敏感腫瘤，有研究認為乳腺癌細胞α/β值約為4[11]，提示與放療敏感腫瘤相比，其對低劑量的放療不敏感，而更容易在單次單劑量放療中獲益。由于IORT可有效地保護正常組織，故可采用單次大劑量放療，其生物學效應高于相同劑量的外照射常規分割，約為其1.2～2.5倍[12]。

1.2 時效性優 IORT的第二個優勢在于時效性，其能夠與手術同時進行。一方面，手術本身可有效減小腫瘤體積，降低腫瘤乏氧細胞的比例，從而提高IORT的生物學效應；而對復發高危區域盡早于術中予以放射治療，可降低局部復發風險[13]。其次，IORT可降低手術本身及術后組織修復、瘢痕牽拉等導致的瘤床移位風險[14]，從而最大程度對瘤床施行精確放射治療。

1.3 安全性良好 IORT可以最大限度地通過物理遮擋等方法，將正常組織排除在射野之外；確定靶區后，標靶直接接觸需要照射的區域，彌補了瘤床漏照的缺陷，提高了放療的靶向性和精確性[13]。此外，無論IORT采用的是電子線還是低能X線、γ射線，均能夠在治療表面達到較高劑量，而在達到最大劑量點深度后射線能量急劇衰減。這樣的靶區劑量分布符合腫瘤浸潤生物學特點，在高危區域劑量較為均勻，病灶旁的正常組織器官則照射較少，能有效保護正常組織，從而減少放射治療對瘤床外組織的副作用。

1.4 患者接受度高 IORT采用單次較大劑量放療，可以減少術后放療的次數、縮短放療總時間，不僅增加患者對放射治療的依從性，也在一定程度上減輕患者的經濟負擔和心理負擔[15-16]。乳腺癌的標準放療模式包括標準劑量放療以及推進到瘤床的附加劑量放療，影響術后乳房的美觀度，而IORT作為標準放療模式的一種替代治療方法，更能滿足患者對乳房外觀上的美容需求[10]。

1.5 復發率低 手術會引起腫瘤細胞播散、機體免疫降低、微環境改變，手術引起的應激狀態將促進腫瘤轉移[17]。已有體外試驗證實，手術傷口滲液可促進部分乳腺癌細胞生長，促進腫瘤干細胞群增殖，但是接受IORT的患者，其手術傷口滲液的上述促進作用明顯減弱[18]。IORT能改變手術傷口液體的成分和生物活性，誘導DNA雙鏈斷裂和旁觀者因子釋放，從而介導了輻射的基因毒性效應，削弱了手術傷口液對腫瘤細胞生長的刺激作用，這可能為IORT復發率低的因素之一[19]。

2 乳腺癌IORT的循證醫學證據

目前乳腺癌保乳術后接受30次(共6周)的外照射仍然是傳統的標準治療方案。對保乳術患者采用IORT來施行APBI，從而減少術后放療的次數，是IORT最有力的循證醫學證據[20]。乳腺癌保乳術后90%的鏡下殘留病灶均分布于瘤床周圍直徑4 cm范圍以內，這一范圍為術后復發高危區域。IORT對此有兩種治療模式：對于局部復發低危的患者可以采用IORT替代術后全乳腺放療；對于局部復發高危患者而言，IORT可以作為瘤床局部推量的手段[21]。研究表明，保乳術后真正局部復發時間為術后40至65個月[22]。因此，術后放療與IORT對比觀察時間往往需要大于5年。

2.1 IORT替代全乳照射案例回顧 回顧2007年1月至2019年9月的臨床試驗研究，以“breast cancer”“radiotherapy”“IORT”“Intraoperative radiotherapy”和“external beam radiotherapy”為主題詞及其自由詞在PubMed、Embase、Cochrane以及ClinicalTrial數據庫上檢索(檢索僅限于前瞻性臨床試驗的英文報告)，對檢索出的文章進行篩選，最終篩選出4篇文章共4項臨床試驗，此4項臨床試驗均為對比IORT與體外放射治療療效的臨床隨機對照試驗(試驗均已經完結)[23-26]，均已完成充分的隨訪，記錄了觀察組與對照組的局部復發率及5年生存率(見表1)。從局部復發率可以看出四項試驗中IORT組的局部復發率與體外放療組相比并無明顯優勢。我們利用Stata 13.0軟件分析了兩組局部復發率及5年生存率，兩組的上述指標差異無統計學意義(均P>0.05)(見圖1～圖2)。由此看出，IORT的局部復發率和5年生存率并不劣于體外放療。

表1 乳腺癌IORT與體外放射治療對比研究

圖1 局部復發率對比的Meta分析森林圖(注：LR為局部復發)

圖2 5年生存率對比的Meta分析森林圖

Takanen等[27]開展的一項術中行電子線放射治療的758例乳腺癌患者的回顧性研究中，根據年齡和腫瘤特征(大小、邊緣、分級、激素受體狀態、組織學因素、淋巴結狀態)及影響預后的作用大小將患者分為適合IORT組(年齡≥50歲，非小葉類型，腫瘤<2 cm，pN0或pNmic，Ki67<20%，非三陰性乳腺癌，且G1～G2級)及不適合IORT組，比較了兩組患者的再發腫瘤率和新發腫瘤率，結果顯示，適合IORT組患者術后5年患側乳腺再發腫瘤率為0.6%，新發乳腺癌率為1.1%，均低于不適合IORT組患者的患側乳腺再發腫瘤率(6.9%)和新發乳腺癌率(4.7%)，提示可以基于上述適合IORT組的分組條件來判斷乳腺癌患者是否適合進行全劑量電子線IORT。

2.2 IORT替代術后瘤床補量 對于有高危因素的保乳術患者，單次大劑量IORT能夠精準定位瘤床并進行局部推量[28]。有學者對1 109例未經風險選擇的保乳手術患者進行了術中10 Gy電子線照射及術后50～54Gy全乳放療，平均隨訪73.3個月，僅發現16例患者復發,乳腺內局控率達到99.2%[29]。還有學者對299例復發高危患者采用術中低能量(20 Gy)X線瘤床推量放療聯合術后45～50 Gy全乳放療，能夠將5年乳腺內復發率控制在2.67%以下[30]。另一項小樣本試驗則發現，采用術中低能量(18～20 Gy)X線放療推量聯合術后全乳放療治療乳腺癌患者，3年與5年局部復發率均在3%左右[31]。IORT作為瘤床局部推量技術在各研究中結果較一致：IORT可以進一步降低局部復發率。

2.3 副反應 安全性一直是IORT研究領域中備受關注的問題。事實上，目前幾乎所有的研究均提示IORT對傷口愈合延遲、局部感染及治療相關的死亡率等急性期副反應無明顯影響[32]。研究顯示，IORT與常規分割治療的傷口愈合延遲發生率無明顯差異，但是IORT可顯著減少由放療引起的3～4級皮膚反應[23]；然而遠期副反應(包括放射野內乳腺組織纖維化/硬化、全乳照射聯合局部加量)的發生率明顯低于全劑量IORT[33]。IORT應用于乳腺美容方面也尚未見不良影響。Corica等[34]調查了澳大利亞西部3個醫療中心126例乳腺癌患者的生活質量及對乳腺癌術后乳腺外觀的滿意度，發現雖然IORT組與外照射組患者，對乳腺美容度的評價類似，但是術后6個月及1年，IORT組患者的乳腺相關生活質量明顯優于外照射組。因此可以認為IORT對于保乳手術患者是安全的。

3 乳腺癌IORT研究進展

3.1 劑量探索 乳腺癌復發、轉移風險與分化程度、腫瘤大小、分子分型等密切相關[20]，臨床上需要根據患者的上述腫瘤生物學特征調整放射劑量。一項納入了199例早期乳腺癌患者的研究顯示，對于腫瘤直徑小于1 cm的乳腺癌患者，術中予以18 Gy的電子線照射，5年復發率未見明顯提高，提示對于早期乳腺癌的降劑量放療是安全的[35]。對于耐受較差的早期乳腺癌患者，可以選擇降低放療劑量，即降低了復發風險又提高了患者的依從性。

3.2 適應性探索 研究顯示，美國放療協會制定的早期乳腺癌保乳術后部分乳腺加速放療標準對于是否建議行IORT具有一定的參考價值[36]。也有研究采用21基因復發風險模型評估IORT治療后的乳腺癌復發風險，發現大多數根據臨床特征選擇IORT的患者復發風險較低[37]。此外，術前行乳腺MRI對保乳手術是否聯合IORT有一定的參考價值，有助于檢出額外的病灶以制訂更為有效的手術方案與放療策略[38]。

4 小結和展望

IORT在理論上較術后放療具有明顯優勢，多項臨床試驗結果均表明早期乳腺癌保乳手術聯合IORT安全有效：對于低危患者，IORT可替代保乳術后的輔助放療；對于高危患者，IORT可作為瘤床補量，提高放療局控率。未來IORT的研究方向一方面在于制訂個體化治療策略，另一方面在于適應證的選擇，通過分子分型及影像學預后模型的探索以明確。今后還需開展更多的前瞻性大樣本臨床研究，以證實低危乳腺癌患者接受IORT將具有與外照射相當的療效且副反應發生率更低這一結論。