急性纖維素性機化性肺炎2例報告并文獻復習

梁裕積 賓雁飛 梁 毅 何志義

(1 欽州市第一人民醫院重癥醫學科，廣西欽州市 535000，電子郵箱：247546153@qq.com；2 廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，南寧市 530021)

急性纖維素性機化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia,AFOP)的概念由Beasley等[1]于2002年首次提出，其組織學特征主要表現為以“球型纖維蛋白”形式不均勻分布在肺泡腔的纖維蛋白。目前,未能明確此病變是已有特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP) 亞型的變異型還是僅僅出現于某些疾病中，因此在2013年美國胸科學會歐洲呼吸學會特發性間質性肺炎的國際多學科分類中[2]，AFOP尚不能作為IIP的獨立新亞型。但鑒于其在組織學表現上有其自身特征，在多學科確定其為獨立的IIP亞型前，將這些病理類型作為臨時的病理診斷仍有一定的臨床意義。AFOP的診斷需根據臨床及影像學表現、實驗室檢查及組織病理學結果，并排除其他可能伴隨的肺部疾病。在臨床中，AFOP極易被誤診。本文分析廣西醫科大學第一附屬醫院近年來收治的2例AFOP患者的臨床表現、影像學及病理資料，以期提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，男性，57歲，因“發熱伴右胸痛13 d”于2014年1月25日入院?；颊呷朐呵?3 d無明顯誘因下出現發熱，伴右胸陣發性鈍痛。 2014年1月16日在當地醫院住院行胸部CT檢查提示右肺炎癥、右側胸膜輕度增厚，診斷為“肺炎”，給予頭孢哌酮舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染治療；發熱、胸痛癥狀無改善，并出現咳嗽、咳黃色濃痰，復查胸部CT提示兩肺炎癥、右側胸腔積液，病情加重，遂改為亞胺培南/西司他丁抗感染?；颊甙Y狀仍無好轉，于1月25日到我院就診，擬“肺炎”收住我科。

入院查體：體溫37.0℃，脈搏99次/min，呼吸27次/min，血壓119/72 mmHg；皮膚黏膜無黃染，淋巴結無腫大，叩診雙肺清音，聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音；心率99次/min，心律齊，未聞及病理性雜音；腹部平坦，腹肌軟，腸鳴音正常，無杵狀指(趾)。入院后行相關實驗室檢查：血常規提示白細胞計數 11.1×109/L，中性粒細胞比例0.82；C反應蛋白 105.4 mg/L；動脈血氣分析提示吸入氧濃度為0.29，pH 7.46，PaCO235 mmHg，PaO269 mmHg，SaO293%。完善肺功能檢查，結果見表1。診斷：社區獲得性肺炎。入院后先后使用五水頭孢唑林+左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦+萬古霉素、亞胺培南西司他丁鈉3種方案抗感染治療，患者仍有發熱、胸痛等癥狀。復查胸部CT可見右肺大片狀實變影及左肺斑片狀影(見圖1)，多次痰、血培養結果陰性。行纖維支氣管鏡檢查，支氣管黏膜咬檢病理檢查結果提示肺組織病變輕重不一，分布不一致，大部分肺組織可見間隔增寬，結締組織增生，肺泡腔內可見纖維素樣滲出，呈球狀(見圖2)。肺泡灌洗液培養結果提示曲霉菌屬生長。根據病理檢查結果，診斷考慮為AFOP，合并肺部曲霉菌感染。2月26日開始給予伏立康唑(0.2 g/次，靜脈滴注，2次/d)及甲強龍(40 mg/次，靜脈滴注，1次/d)治療，患者發熱、咳嗽、咳痰癥狀明顯減輕。3月2日復查胸部CT提示兩肺病灶及右側胸腔積液較前明顯吸收減少；3月6日復查肺功能較前改善?；颊卟∏楹棉D，于3月9日出院。出院后停用伏立康唑及甲強龍，并改用醋酸潑尼松(20 mg/次，口服，1次/d)治療，癥狀無再發。3月26返院復查胸部CT提示兩肺病灶較前稍吸收，住院期間給予伊曲康唑(0.2 g/次，口服，2次/d)及甲強龍(30 mg/次，靜脈滴注，1次/d)治療。3月31日出院時繼續原方案伊曲康唑抗真菌，糖皮質激素改用醋酸潑尼松片(30 mg/次，口服，1次/d)，5月8日劑量減至為20 mg(口服，1次/d)，6月1日劑量減至為15 mg(口服，1次/d)，以后每周減量5 mg直至停用。隨訪至今患者癥狀未再發。

表1 病例1入院時肺功能檢查結果

圖1 病例1肺部CT

圖2 病例1支氣管黏膜咬檢病理檢查結果(蘇木精-伊紅染色，×200)

1.2 病例2 患者，女性，28歲，因“反復發熱伴胸痛1月余、咳嗽咳痰25 d”于2017年12月28日入院?；颊哂?017年11月20日開始出現發熱，伴左后側胸壁刺痛，于2017年11月28日至12月18日在當地醫院就診，查血常規提示白細胞計數23.68×109/L，中性粒細胞比值0.709，胸部X線檢查提示胸膜炎，診斷為“胸膜炎”。先后給予頭孢他啶、左氧氟沙星+多西環素等方案抗感染治療，但患者胸痛癥狀加重，出現咳嗽、咳痰，體溫最高39.0℃，且出現呼吸困難。12月9日查血常規提示白細胞計數29.88×109/L，中性粒細胞百分比0.863，胸部CT(圖3)提示兩肺炎癥、兩側胸腔積液并兩下肺膨脹不全。給予美羅培南(12月9～14日)、莫西沙星+多西環素(12月16～17日)抗感染，同時給予甲潑尼龍(12月12日起40 mg/次，靜脈滴注，1次/d； 12月15日開始改用80 mg/次，靜脈滴注，1次/d)抗炎，患者呼吸困難稍緩解，仍咳嗽，反復發熱，體溫最高達39.4℃。于2017年12月18日至我院急診就診，擬“肺炎”收入留觀病房。

入院查體：體溫37.7℃，脈搏95次/min，呼吸22次/min，血壓111/71 mmHg；神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜輕度黃染；雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及濕啰音，未聞及胸膜摩擦音；心界不大，心率95次/min，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊。入院后查血常規白細胞計數25.90×109/L，中性粒細胞百分比0.879。復查胸部CT(圖3)提示兩肺炎癥、兩側胸腔積液，心包少量積液。入院診斷：發熱查因(肺部感染？結締組織??？血液系統疾??？)；肺炎。給予哌拉西林/他唑巴坦+左氧氟沙星(12月19～22日)+氟康唑(12月20～22日)抗感染，甲潑尼龍(12月22～26日為80 mg/次，靜脈滴注，2次/d；12月27日改為40 mg/次，靜脈滴注，2次/d)改善肺部纖維化等治療?；颊哂?2月25日出現呼吸急促、指脈氧下降，給予氣管插管呼吸機輔助呼吸后癥狀好轉。于12月26日行超聲引導下經皮肺穿刺活檢術，病理結果(圖4)提示符合肺組織急性滲出性炎改變，抗酸及過碘酸雪夫氏染色均陰性。12月28日轉入重癥醫學科，查體：體溫37.6℃，脈搏103次/min，呼吸22次/min，血壓132/79 mmHg；神志鎮靜，貧血面容，皮膚鞏膜輕度黃染；右肺叩診呈濁音，左肺叩診呈清音，兩肺可聞及濕啰音；心率103次/min，心律齊；雙下肢中度凹陷性水腫。相關輔助檢查：12月28日查血常規提示白細胞計數20.58×109/L，中性粒細胞百分比0.942；C反應蛋白59.05 mg/L；動脈血氣分析提示吸入氧濃度為0.42，pH 7.45，PaCO237 mmHg，PaO288 mmHg，SaO296%；補體C30.553 g/L，補體C40.059 g/L。12月29日骨髓穿刺結果提示為反應性骨髓象，活檢未見明確腫瘤細胞，骨髓培養出人葡萄球菌。2017年12月31日、2018年1月5日兩次痰培養均提示鮑曼不動桿菌感染。2018年1月1日CT(圖3)提示兩肺炎癥，兩側胸腔積液，心包少量積液。1月8日血培養提示鮑曼不動桿菌感染。給予呼吸機輔助呼吸，抗感染(2017年12月28日至2018年1月3日使用替加環素+亞胺培南/西司他丁+伏立康唑，1月3～17日改用亞胺培南/西司他丁+萬古霉素+伏立康唑，1月18～21日改用頭孢哌酮舒巴坦+鹽酸米諾環素+萬古霉素+伏立康唑)，甲潑尼龍(40 mg/次，靜脈滴注，2次/d)抗炎等治療。1月12日、1月19日(圖3)復查肺部CT提示兩肺病灶逐漸吸收、好轉，1月22日轉呼吸內科繼續治療。1月25日行肺功能檢查(見表2)：中重度限制性通氣功能障礙，舒張試驗陰性，彌散量、校準彌散量中度減少，彌散率、校準彌散率輕度減少。當日停用伏立康唑及米諾環素，糖皮質激素調整為醋酸潑尼松(20 mg，口服，每日1次)，1月29日復查CT(圖3)提示肺部病灶明顯吸收好轉，病情穩定于1月30日出院。出院后遵囑服用醋酸潑尼松(20 mg/次，口服，1次/d；3月1日改為15 mg/次，口服，1次/d)。患者3月5日回院復診，無發熱、胸痛、氣促等癥狀，復查CT(圖3)提示兩肺病灶基本吸收，左肺下葉內基底段炎性結節。隨訪至2018年3月15日，患者無不適癥狀，仍服用醋酸潑尼松(15 mg/次，口服，1次/d)治療。

表2 病例2肺功能檢查結果

圖3 病例2肺部CT

圖4 病例2經皮肺穿刺病理結果(蘇木精-伊紅染色，×400)

2 討 論

2002年，Beasley等[1]對17例急性/亞急性肺損傷患者進行研究后發現，這些患者的病理表現為肺泡間隔可見淋巴細胞與漿細胞浸潤，肺泡腔內大量纖維蛋白沉積，形成均質嗜酸性的纖維蛋白球，部分纖維素球內或周邊有新生的纖維組織，呈片狀分布，類似于機化性肺炎的組織結構，但在病理改變上又與傳統的間質性肺疾病(如彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎及嗜酸性細胞肺炎等)有所不同，即無透明膜形成、無明顯的嗜酸性粒細胞浸潤、不形成肉芽腫，故命名為AFOP。AFOP既可以是特發性，也可以繼發于其他疾病，如感染(包括細菌、真菌、病毒等)、免疫性相關疾病(如系統性紅斑狼瘡[3])、造血干細胞或其他器官移植術后[4]、腫瘤[5]、藥物(如胺碘酮[6]、地西他濱[7]等)及職業暴露等。AFOP中纖維蛋白球形成的機制目前尚未完全明確，可能與彌漫性肺泡損傷中透明膜的形成類似[8]。纖維蛋白球及透明膜均源自肺泡毛細血管血漿中的纖維蛋白，肺泡損傷后，纖維蛋白由毛細血管內滲進肺泡腔，隨著水分的呼出與吸收、干燥，纖維蛋白在肺泡內壁貼附、沉著，形成均質的透明膜。纖維蛋白球的形成與此相似，考慮AFOP的發病機制為各種原因(原發或繼發)導致肺泡損傷、肺泡壁毛細血管通透性增加、纖維蛋白滲出后附壁沉著形成纖維蛋白球。國內外研究發現，此病理形態既可存在于各類型的肺損傷中，也可與其他組織學改變混合存在，臨床過程差異較大[9-12]。因此目前對于是否將其作為獨立的一類疾病，或者歸為可與多種病變并存的組織學改變，仍存在較大爭議。

AFOP可急性或亞急性起病，急性起病通常在1周內，亞急性起病病程1周至3個月，主要臨床表現為發熱、咳嗽咳痰、胸痛及呼吸困難等呼吸道癥狀，但缺乏特異性。實驗室檢查結果常有外周血常規白細胞計數、C反應蛋白升高，動脈血氣分析表現為低氧血癥。本文兩例患者均為特發性起病，未找到相關病因，臨床表現均以發熱、胸痛為主要癥狀，均出現低氧血癥，且病例2的白細胞計數、C反應蛋白明顯升高。AFOP的胸部X線表現為以雙下肺為主的浸潤影[1]，而胸部CT初期表現為雙肺彌漫性磨玻璃影、斑片狀密度增高影，若病情加重則進展為大片狀實變影伴支氣管充氣征，以雙肺基底部多見，而少部分患者可表現為孤立結節影、網格狀陰影[13-14]。本文兩例患者肺部CT均可見大片狀滲出性病灶以及支氣管含氣征，表現與大葉性肺炎相似，但抗感染治療之后患者癥狀無緩解，而經糖皮質激素治療后肺部病灶吸收。

由于AFOP的臨床表現及胸部影像學無特異性，目前尚無統一的診斷標準，需將臨床表現、影像學特點及病理相結合進行診斷，其中病理結果是診斷的關鍵。其病理學診斷標準：大塊肺組織中見肺泡內纖維素沉積并形成纖維蛋白球，同時纖維蛋白沉積在肺泡相連或鄰近的肺泡管和細支氣管內，形成機化的疏松結締組織。2010年以前獲取病理組織的方法主要是開胸肺活檢，雖然獲得的組織病理結果更可靠，但因創傷及風險較大，現在已較少應用于臨床。2010年開始多采用經皮肺穿刺、經胸腔鏡下肺活檢和經支氣管肺活檢的方法[15]。本文2例患者分別采用纖維支氣管鏡以及經皮肺活檢取樣行病理診斷，均可見肺泡內有大量纖維組織，符合AFOP的病理表現，臨床治療與轉歸進一步證實了本研究的兩例患者均為AFOP。

糖皮質激素是治療AFOP的主要方案，但目前尚無統一的治療劑量與療程，不同文獻報道的劑量與療程各不相同[16]。多數臨床工作者根據患者的肺部病變范圍、進展，以及呼吸等情況調整糖皮質激素用量和療程。急性起病的AFOP患者對糖皮質激素療效差，容易進展為呼吸衰竭，死亡率高[17-19]，需呼吸機輔助通氣治療，而亞急性起病者的糖皮質激素療效、預后相對較好[20-22]，但在激素減量的過程中容易復發[23]。本文2例患者均為亞急性起病，經糖皮質激素治療后預后均相對較好。

總之，AFOP在臨床中不常見，臨床表現無特異性，影像學與社區獲得性肺炎、隱源性機化性肺炎等較為相似，極易被誤診，急性起病對糖皮質激素效果欠佳，而亞急性起病對糖皮質激素治療反應良好。AFOP具有獨特的病理特征，目前對于其是否為獨立的疾病實體仍然有爭議，臨床報道也相對較少，尚未引起臨床醫師的重視。對于發熱和影像學表現為肺部實變影的疑診社區活動性肺炎患者，常規抗生素無效時，臨床醫師在鑒別診斷時需要考慮AFOP的可能；明確診斷需依據臨床-影像-病理學結果，選擇合適的肺活檢及組織病理學檢查是明確診斷的關鍵。