中藥液體制劑澄明度分析和控制

朱兆林 朱明巖

摘? 要：分析中藥口服液體制劑中澄明度異常產(chǎn)生的原因，找出重點工序和質(zhì)量控制點，制定相應的控制措施，以降低中藥口服液體制劑出現(xiàn)澄明度異常現(xiàn)象的風險。

關(guān)鍵詞：中藥;液體制劑;澄明度;解決措施

0? ? 引言

隨著國家經(jīng)濟的發(fā)展，人們用藥質(zhì)量意識的提高，藥品質(zhì)量安全問題日益成為人們關(guān)注的焦點，因而在中藥口服液體制劑的澄明度控制方面就提出了更高的要求。大多數(shù)中藥口服液體制劑的說明書性狀項下都會有“液體” “澄清液體” “久置可有微量沉淀或絮狀物”等表述，患者在用藥前應仔細閱讀說明書，正確進行使用。

1? ? 中藥材的前處理、提取、濃縮

中藥材的前處理一般包括凈選、洗滌、干燥、炮制、粉碎和滅菌等;主要是起到去除雜質(zhì)，分離并除去非藥用部位;同時也可以減少藥材表面微生物負荷，利于制劑生產(chǎn)和用藥安全。中藥口服制劑需要將藥材經(jīng)提取和濃縮后進行制劑投料生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中要根據(jù)不同藥材的特性采用適當?shù)娜苊竭M行處理，既要保證物質(zhì)基礎(chǔ)不改變，又要確保物質(zhì)基礎(chǔ)最大程度的富集，還要減少無效成分的浸出。在提取過程中要控制好提取溶劑的選擇，提取的次數(shù)、溫度、時間、壓力，溶媒的濃度、用量以及加入的方法等，從而降低后續(xù)生產(chǎn)除雜的難度，最終保證成品澄明度的穩(wěn)定。近年來，新的提取方法如超臨界二氧化碳萃取、超聲提取、逆流動態(tài)提取，為中藥生產(chǎn)實現(xiàn)自動化、數(shù)字化、智能化的應用奠定了基礎(chǔ)。

2? ? 中藥口服液體制劑工藝流程

中藥口服液體制劑目前生產(chǎn)主要工序有浸膏冷藏、稱量、配料（投料/熱處理/調(diào)pH值）、靜置/冷藏、過濾（離心、活性炭、濾膜、濾芯等）、混勻、洗灌封軋蓋、滅菌、燈檢、包裝和儲運。下面重點分析制劑配液過程、洗灌封過程對澄明度的影響。

2.1? ? 配液

在配液過程中一般都會采取熱配（有的品種還會出現(xiàn)煉蜜）、冷藏、過濾等方式進行除雜的過程，確保最終產(chǎn)品澄明度穩(wěn)定。在配液過程中，尤其是有煉蜜（老蜜、中蜜、嫩蜜）的工序時，要重點關(guān)注容器的容積和煉蜜量的比例，因為在煉蜜過程中會出現(xiàn)起泡沫的現(xiàn)象，如果容器的容積小，則不方便對過程的控制（容易從容器中溢出來），且容器太小煉蜜不一定能煉透，容易出現(xiàn)“夾生”現(xiàn)象，后續(xù)灌封好的產(chǎn)品經(jīng)過滅菌后容易出現(xiàn)澄明度異常現(xiàn)象。容器和煉蜜量的比例筆者建議在5：1左右最為合適;還有煉蜜的蒸汽壓力、煉蜜的沸騰程度、煉蜜的時間控制等要根據(jù)實際情況進行摸索研究，制定出煉蜜的標準，如煉蜜的時間、煉蜜的溫度、煉蜜的量/相對密度、拉絲的長短/色澤等;同時因蜂蜜的糖分高，容易滋生和吸引蚊蟲，因此相應的除蚊蟲、防蚊蟲的設備設施必不可少，如滅蚊燈、風幕、擋鼠板、夾鼠板、電貓等。值得注意的是，滅蚊燈的使用過程中，要注意自身的清潔措施，否則它將會是很大的污染源;同時老鼠對電氣元件尤其是電線的危害較大，一定要嚴加防范，以防設備設施的電路發(fā)生故障。

在配液前，還要對浸膏的性狀進行檢查，對浸膏存儲的有效期等進行驗證（包括存儲的溫度、相對濕度、時長等）。在配液過程中，要按照工藝要求控制好藥液每一步的pH值，這樣才能保證有效成分的富集和無效成分的去除，才能更有效地控制藥液的澄明度。目前，口服制劑產(chǎn)品的pH值控制標準相對較松，一般在4.0～8.0的范圍內(nèi)，在正常控制過程中pH值需要相對穩(wěn)定，如果出現(xiàn)超趨勢的情況，需要引起警覺，從人員、機器設備、物料、環(huán)境、SOP執(zhí)行、檢測等方面展開調(diào)查，找出原因，加以控制，并制定出切實有效的糾偏預防措施。如果pH值控制不當，會造成藥液出現(xiàn)澄明度異常的情況，如渾濁、析晶等，需要從生產(chǎn)中摸索出適宜的工藝參數(shù);同時，有些品種在受熱前后pH值也有一定變化，這就需要對滅菌/熱處理過程中變化數(shù)值進行數(shù)據(jù)收集分析，制定適宜的滅菌前后藥液工藝參數(shù)，確保成品的pH值及各項指標在內(nèi)控標準范圍內(nèi)。

2.2? ? 靜置/冷藏

在冷藏環(huán)節(jié)要根據(jù)工藝要求對溫度進行控制，選用相應的冷卻液。目前常用的冷藏方式有飲用水冷卻、空調(diào)冷凍水（7 ℃）冷卻、乙二醇系統(tǒng)、冷庫（-25～5 ℃）等;冷庫根據(jù)溫度的不同分為保鮮庫（0～5 ℃）、冷藏庫（-20～-10℃）、低溫庫（-25～-22 ℃）以及速凍庫。要根據(jù)不同品種、工藝選用不同的冷藏條件，大多數(shù)廠家會選擇飲用水和空調(diào)冷凍水交替使用（冬季使用飲用水進行冷藏，夏季使用空調(diào)冷凍水進行冷藏），在保證冷藏效果的前提下可以有效節(jié)約生產(chǎn)成本。但一定要根據(jù)工藝需求溫度進行合理設計，要考慮有些季節(jié)空調(diào)制冷機組的運行情況，設計好相應的溫度控制系統(tǒng)，并配備溫度異常報警裝置;冷藏時間要根據(jù)藥液的澄明度情況制定，筆者建議一般藥液靜置/冷藏以不超過5天為宜（以防藥液在靜置/冷藏期間變質(zhì)）。熱處理冷藏是控制澄明度的主要法寶，控制好熱處理冷藏的溫度、時間、次數(shù)是保證口服液體制劑產(chǎn)品澄明度最有效的方法之一。

2.3? ? 過濾方式的使用

傳統(tǒng)過濾方式有板框（濾紙）、鈦棒過濾、抽濾（濾紙）等，目前主要過濾方式有離心、膜分離技術(shù)等。選用合適的過濾方式，對保證產(chǎn)品澄明度有較好的效果。如果一種過濾方式達不到要求，還可以使用兩種或多種過濾方式并行;同時還要考慮過濾液的溫度，不同溫度下的過濾對澄明度也會有一定的影響。

2.3.1? ? 傳統(tǒng)過濾方式

在板框/抽濾過程中要明確濾紙材質(zhì)、層數(shù)、更換的頻次（過濾藥液量）等信息，還要結(jié)合生產(chǎn)的量選擇相應型號的設備，另外要考慮濾紙一旦破損將對藥液帶來怎樣的影響等;鈦棒過濾要規(guī)定鈦棒孔徑、尺寸、數(shù)量、過濾的量以及鈦棒本身清潔方法等信息。

2.3.2? ? 離心過濾方式

要規(guī)定好離心機轉(zhuǎn)速（離心機轉(zhuǎn)速≥10 000 r/min為高速離心機，離心機轉(zhuǎn)速<10 000 r/min為低速離心機）、流量、轉(zhuǎn)鼓容積、離心設備數(shù)量等信息;離心機選型也尤為重要，目前市場上有碟片式離心機、管式離心機、沉降式離心機、過濾式離心機、三足式離心機、臥式刮刀料離心機和活塞推料離心機等[1]。離心法應用于中藥口服制劑生產(chǎn)具有可連續(xù)生產(chǎn)、工藝流程短、有效成分損失小的優(yōu)點，因此在該領(lǐng)域的應用中有著上升的勢頭。目前的設計一般是使用冷藏罐進行冷藏，但在離心過程中，要根據(jù)藥液雜質(zhì)特性，考慮藥液從冷藏罐出液的方式（如底部、側(cè)面或上液面），以達到最佳過濾效果;同時，還需要考慮離心后藥液是否起泡，如若起泡，還需要考慮如何進行消泡，否則會嚴重影響生產(chǎn)連續(xù)性。目前常用的消泡方法有靜置（需要時間較長且容器容積相對要大）、加適宜消泡劑、加相應目數(shù)濾網(wǎng)、接收罐采用側(cè)進液（減緩藥液下降沖力，減少泡沫產(chǎn)生）等方式。

2.3.3? ? 膜分離方式

膜分離法要規(guī)定好濾膜孔徑、數(shù)量、尺寸、材質(zhì)等基本信息，膜分離技術(shù)在目前制藥行業(yè)中應用較為廣泛并且日趨成熟[2-4]。但中藥口服制劑因成分復雜，雜質(zhì)相對較多，易造成膜堵塞，通量降低，有效成分損失較大，膜使用壽命變短，投入成本較大等，在中藥口服制劑中應用還不普及。膜分離技術(shù)目前在水處理領(lǐng)域是最先進的方法之一，尤其是在純化水制備方面，取得了較好的效果;同時也為環(huán)境保護做出了巨大貢獻[5]。作為一種新興的高新技術(shù)，膜分離技術(shù)應用于中藥口服制劑生產(chǎn)，在設計、選型中要考察藥液中雜質(zhì)量、實際操作壓力、進料流速、藥液溫度、生產(chǎn)量、清洗液的溫度等。

目前結(jié)合膜技術(shù)的應用也日益成熟，它是綜合應用微濾（MF）、超濾（UF）、納濾（NF）、反滲透膜（RO）技術(shù)，聯(lián)合其中兩種或兩種以上膜技術(shù)進行分離的方法[6]。目前在生產(chǎn)中常用到的膜的材質(zhì)有聚四氟乙烯（PTFE）、聚醚砜（PES）、聚丙烯（PP）等。膜分離技術(shù)的應用，必然會給生產(chǎn)、研發(fā)企業(yè)帶來工藝技術(shù)的革新。

2.4? ? 洗灌裝軋蓋過程

主要是要控制容器清洗質(zhì)量、外來異物（玻屑、金屬屑、纖毛、蚊蟲等），同時也包括直接接觸藥液的容器材質(zhì)的選擇、隧道烘箱溫度的設定及清潔等。

2.4.1? ? 浮灰（瓶子）

主要是清洗效果未達到要求，清洗的水壓、氣壓不足，清洗過程中超聲波的功率未達到標準，可以通過調(diào)整水壓、氣壓、超聲波功率至SOP規(guī)定范圍內(nèi)（由前期設備驗證得出數(shù)據(jù)），改善清洗效果;還有就是瓶子本身自帶異物較多，在后期處理過程中沒有全部去除，這個需要對供應商提出要求，使相應的生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)過程得到保證。

2.4.2? ? 玻屑

主要是生產(chǎn)過程中碎瓶/隧道烘箱清潔不徹底、隧道烘箱溫度設定過高等原因所致。可以通過調(diào)整設備聯(lián)動措施，讓瓶子運行通暢;對隧道烘箱建立可行的清潔SOP，并制定相應檢測標準（建議日常可以使用塵埃粒子測定儀進行檢測確認）;根據(jù)驗證要求，隧道烘箱還可以采取加長定制的方式，也可適當降低溫度（口服液體制劑隧道烘箱的溫度要能烘干瓶子，一般設置在150～180 ℃，筆者建議溫度可以適當靠近低限，在達到烘干瓶子目的的同時，減少高溫對瓶子本身的影響），延長高溫區(qū)運行時間等;在瓶子材質(zhì)方面，有條件的企業(yè)也可以進行相應的驗證、改進，如采用中硼硅、聚丙烯PP材料等。

2.4.3? ? 金屬屑

金屬屑產(chǎn)生的原因包括設備在運行過程中出現(xiàn)磨損，尤其是隧道烘箱內(nèi)部因高溫出現(xiàn)脫落物;鋁塑組合蓋在搬運、振蕩料斗中旋轉(zhuǎn)以及軋蓋過程中產(chǎn)生鋁屑等。針對金屬屑，可以通過對設備做好維護保養(yǎng)和清潔工作;對隧道烘箱形成清潔周期，并通過驗證得出合適的溫度;進行日常監(jiān)測，出現(xiàn)異常及時處理等措施進行防范。而鋁塑組合蓋的質(zhì)量以及振蕩料斗的材質(zhì)等需要企業(yè)對相應供應商提出要求。

2.4.4? ? 纖毛

主要是瓶子清洗不徹底，過程中環(huán)境達不到要求或被破壞，人員操作幅度過大而引入。可以通過調(diào)整水壓、氣壓、超聲波功率至SOP規(guī)定范圍內(nèi)，控制好環(huán)境清潔、壓差、溫濕度等，人員操作需要細化規(guī)定（如不準裸手直接接觸瓶口，使用手套并定期消毒處理或更換）等措施進行改善;同時，工藝過程中取清洗水抽查等可以及時發(fā)現(xiàn)問題，以便采取有效措施加以解決。

2.5? ? 燈檢過程

燈檢過程主要是后續(xù)對異物進行控制的過程，燈檢方式分為人工燈檢、機器燈檢，目前機器燈檢代替人工燈檢已是大勢所趨。口服液體制劑常用燈檢機是根據(jù)機器視覺原理，采用攝像機拍攝生產(chǎn)線上藥瓶的圖像，把圖像傳入計算機后，計算機通過軟件自動判斷樣品中是否有雜質(zhì)。若有，則發(fā)出指令，通過PLC控制把次品分揀送入不合格品出瓶盤;若沒有，則進入合格品出瓶盤，完成產(chǎn)品燈檢過程。因全自動燈檢機能夠很好地避免人員疲勞、情緒等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，漏檢率低、穩(wěn)定性好，且能夠?qū)崿F(xiàn)自動化、連續(xù)化生產(chǎn)，目前在中藥生產(chǎn)行業(yè)的應用呈逐年遞增趨勢。但是進口燈檢機價格昂貴，對一些利潤低的企業(yè)來說，增加了成本，因此，采用國產(chǎn)燈檢機也是一個不錯的選擇[7]，只要做好人機對比試驗，找出相應品種的控制參數(shù)，就能有效控制中藥口服液體制劑的澄明度。

3? ? 結(jié)語

中藥口服液體制劑澄明度影響因素較多，如瓶子在廠家生產(chǎn)過程中自身就帶入了異物，且異物較大，在后續(xù)的處理過程中清潔不掉;還有瓶子本身因制造工藝問題出現(xiàn)掉底、易碎等現(xiàn)象，需要企業(yè)采購質(zhì)量良好、穩(wěn)定的瓶子;通過對供應商的審計等，可以督促其有效整改，提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。同時，藥品在儲運過程中如保存不當，會出現(xiàn)肉眼看不見的縫隙，造成藥液污染變質(zhì);儲運過程中還會因季節(jié)、溫度原因出現(xiàn)酸敗、結(jié)凍等現(xiàn)象，也會給藥品安全帶來風險，需要企業(yè)提供凍融驗證等資料或采用適宜的儲運方式。目前，作為一種新技術(shù)，澄清劑在中藥口服制劑生產(chǎn)中得到了應用，但需對其在用量、絮凝溫度、pH值、攪拌速度及其對藥液有效成分的影響方面進行深入分析和研究，從而為中藥口服制劑的工藝優(yōu)化設計提供新的思路。

只有控制好整個產(chǎn)品生命周期（工藝設計、研發(fā)、生產(chǎn)、儲運等），根據(jù)工藝設計出流暢的生產(chǎn)線，培養(yǎng)出一批責任感較強、技術(shù)過硬的制藥人，國藥才能得到長足的發(fā)展。本文只是針對制劑車間對中藥口服制劑澄明度進行分析，對中藥材的前處理、提取、濃縮等工藝步驟并未涉及，后續(xù)還有待進一步研究完善。

[參考文獻]

[1] 王韻珊.中藥制藥工程原理與設備[M].上海：上海科學技術(shù)出版社，1999.

[2] 沈裘昌.談以超濾技術(shù)為核心的組合處理工藝[J].給水排水，2010，36（3）：1.

[3] 王永香，張衛(wèi)平，張慶芬，等.聚砜超濾膜對熱毒寧注射液脫炭液的純化工藝研究[J].中草藥，2013，44（14）：1905-1910.

[4] 樊文玲，郭立瑋，李磊，等.超濾精制熱毒寧處方水提液的預處理方法及其工藝研究[J].中草藥，2010，41（11）：1793-1796.

[5] 卓燕，李曉斌，潘潔，等.超濾技術(shù)的應用和發(fā)展研究[J].硅谷，2010（7）：127.

[6] 韓偉，黃海飛，李夢園，等.組合膜技術(shù)在分離中藥有效成分中的應用[J].機電信息，2014（35）：36-40.

[7] 朱明巖，凌婭，范慶龍，等.國內(nèi)外全自動異物燈檢機性能比較研究[J].機電信息，2014（35）：15-19.

收稿日期：2020-05-23

作者簡介：朱兆林（1983—），男，江蘇連云港人，工程師，研究方向：制藥過程的生產(chǎn)、質(zhì)量控制。