葉酸代謝障礙聯合同型半胱氨酸檢測對不明原因復發性流產患者的臨床意義

丁嬌 楊琳 邵軍暉

[摘要] 目的 探討葉酸代謝障礙聯合同型半胱氨酸檢測對不明原因復發性流產患者的臨床意義，為臨床治療和預防提供參考依據。 方法 收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的不明原因復發性流產（URSA）患者50例為研究對象，同期收集我院門診非孕期育齡婦女，且沒有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作為對照組，通過棉簽搔刮口腔黏膜組織檢測兩組葉酸代謝障礙，同時收集兩組人群的血清，檢測同型半胱氨酸（Hcy）水平并分析高Hcy與婦女發生URSA的相關性。 結果 觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗示高度風險15例（30%），中度風險25例（50%），低度風險3例（6%），未發現風險7例（14%）;對照組高度風險5例（10%），中度風險8例（16%），低度風險10例（20%），未發現風險27例（54%），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗呈正相關（P<0.01），對照組Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗無相關性（P>0.05）。 結論 通過檢測葉酸代謝障礙及血清Hcy有助于URSA的診斷及預后的判斷，葉酸代謝障礙遺傳檢驗異常及高Hcy血癥均是導致URSA發生的重要危險因素，在臨床診治中要加以關注。

[關鍵詞] 葉酸代謝障礙;同型半胱氨酸;不明原因復發性流產

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of folic acid metabolism disorder combined with homocysteine detection in patients with unexplained recurrent abortion，and to provide reference for clinical treatment and prevention. Methods A total of 50 patients with unexplained recurrent spontaneous abortion（URSA） admitted in our hospital's reproductive center from January 2018 to January 2020 were collected as research subjects. Fifty non-pregnant women of childbearing age who had no history of bad pregnancy and had at least one normal fertility history were used as the control group. The folic acid metabolism disorder in two groups was detected by scratching the oral mucosa tissue with cotton swabs. At the same time， serum of two groups was collected. The homocysteine（Hcy） levels were detected. And the correlation of high Hcy with URSA in women analyzed. Results The genetic test of folic acid metabolism disorder in the observation group showed 15 cases（30%） with high risk， 25 cases（50%） with moderate risk， 3 cases（6%） with low risk， and 7 cases（14%） with no risk. There were 5 cases of high risk（10%），8 cases of moderate risk（16%）， 10 cases of low risk（20%）， and 27 cases of no risk in the control group（54%）. The difference was significant（P<0.05）. The serum Hcy level in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The Hcy level in the observation group was positively correlated with the genetic test for folate metabolism disorders（P<0.01）. The Hcy level in the control group was not related to the genetic test for folic acid metabolism disorders（P>0.05）. Conclusion The detection of folic acid metabolism disorder and serum Hcy can contribute to the diagnosis and prognosis judgment of URSA. Abnormality of genetic test for folic acid metabolism disorder and hyper Hcyemia are important risk factors leading to the occurrence of URSA，and should be paid attention to in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Folic acid metabolism disorder; Homocysteine; Unexplained recurrent spontaneous abortion

復發性流產（Recurrent spontaneous abortion，RSA），是指2次或2次以上連續發生的自然流產，發生率為5%，排除染色體異常、內分泌異常、免疫因素、感染因素和解剖因素等常見原因，仍有約50%RSA原因不明[1-2]。已有證據證明孕婦體內葉酸水平與妊娠結局有密切關系，葉酸缺乏可使胎盤早剝、子癇前期、復發性流產、神經管畸形等風險升高[3-4]。葉酸是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代謝過程中必需的輔助因子，其缺乏可以引起Hcy的代謝和排出異常，使血液中Hcy濃度升高，引起高Hcy血癥[5]。高Hcy血癥可能引起絨毛膜絨毛血管化不良，造成胚胎死亡，導致流產，還可能由于胎盤組織亞甲基四氫葉酸還原酶（Methy-lenetetrah-ydrofolate redu-ctase，MTHFR）活力缺乏，致使作為甲基間接供體的5-甲基四氫葉酸生成障礙，進一步影響嘧啶、嘌呤和核酸的代謝及脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，使得胎兒發育必需的生物成分包括DNA和蛋白質的甲基化不足，從而導致流產[6-7]。隨著國家二孩政策放開，RSA患者人數急劇上升，不僅給患者帶來巨大的身心傷害，而且也是導致繼發不孕的重要原因。目前國內外研究證明Hcy水平與不明原因復發性流產（Unexplained recurent spontaneous abortion，URSA）發生有著密切關系，而葉酸等缺乏可導致血Hcy濃度增加[8]。因此，本研究通過檢測URSA患者葉酸代謝障礙及外周血Hcy，旨在探討上述指標的檢測對于URSA患者的意義，為RSA病因學防治、臨床診斷和治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的URSA患者50例為研究對象，年齡22～45歲，平均（27.6±3.4）歲，觀察組患者排除RSA病因清楚，如夫婦染色體異常、生殖系統畸形、感染、血型不合、內分泌失調、自身免疫疾病等;同期收集我院門診非孕期育齡婦女，且沒有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作為對照組，年齡23～45歲，平均（27.7±4.2）歲。所有研究對象均無全身性疾病，且肝腎功能正常。兩組的年齡比較無統計學差異（P>0.05）。納入標準：觀察組患者均為復發性流產者，自然流產2次及以上[9];有生育需求者。排除標準：不良妊娠史者;明確導致復發性流產的其他因素者;內分泌失調者;感染性疾病者[10];血栓前狀態者;自身免疫性疾病者。所有被檢測者均知情同意，簽署知情同意協議書。本研究經我院倫理學委員會批準同意。

1.2 方法

所有的被研究者用檢測葉酸代謝障礙的專用材料搔刮口腔黏膜組織，同時采取外周靜脈血5 mL，離心后吸取血漿，置于20℃凍存，待檢。各項操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。Hcy測定采用全自動生化儀，Hcy正常值參考范圍為0～20.0 μmol/L。在本中心Hcy>7.8 μmol/L為高Hcy血癥[11]。

1.3 觀察指標

檢測葉酸代謝障礙及Hcy水平并分析高Hcy與婦女發生URSA的相關性。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0統計學軟件進行處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組葉酸代謝障礙遺傳檢驗、Hcy水平比較

觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗示高度風險15例（30%），中度風險25例（50%），低度風險3例（6%），未發現風險7例（14%）;對照組高度風險5例（10%），中度風險8例（16%），低度風險10例（20%），未發現風險27例（54%），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 葉酸代謝障礙遺傳檢驗與Hcy水平的相關性

觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗呈正相關（P<0.01），對照組 Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗無相關性（P>0.05），見表2。

3 討論

復發性流產臨床比較常見，其病因復雜，臨床上超過半數的患者并沒有明確的流產原因，Hcy是近年來發現的一個可能參與復發性流產的因子。Hcy是甲硫氨酸代謝的一種中間體，參與甲基化及硫化等機體的多個代謝過程[12]。由于Hcy的代謝需要葉酸、維生素B6、B12等參與，葉酸、維生素類等營養物質是Hcy代謝的必需輔助因子，葉酸等缺乏可導致血液中Hcy濃度增加。葉酸代謝相關基因多態性影響葉酸代謝相關酶的合成及活性，使體內葉酸水平低下，Hcy濃度增加。高濃度Hcy具有損傷血管內皮細胞、促進血管平滑肌增生、影響脂質代謝、破壞機體凝血和纖溶系統平衡、影響甲基化反應、影響細胞發育分化功能等多種作用，從而導致流產的發生[13]。通過檢測葉酸代謝障礙及Hcy，研究葉酸代謝障礙及Hcy水平與URSA的相關性，可以為臨床URSA的病因學預防及治療提供科學依據。

本研究結果顯示，觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗示高度風險15例（30%），中度風險25例（50%），低度風險3例（6%），未發現風險7例（14%）;對照組高度風險5例（10%），中度風險8例（16%），低度風險10例（20%），未發現風險27例（54%），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗呈正相關（P<0.01），對照組 Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗無相關性（P>0.05）?？梢奤RSA患者，其Hcy水平、葉酸水平和正常孕婦有一定差異?；颊呖梢赃M行正規葉酸干預，以改善分娩結局，從而提高預后。葉酸是現階段廣泛認可的治療高Hcy的有效藥物，經葉酸干預后，能夠降低血漿Hcy濃度，還可以影響機體的趨化因子-1、白細胞介素-8水平，從而達到治療的效果[14]。白詩雨等[15]研究復發性流產的診療方案，從多個角度進行該病癥的發病診斷分析。馬麗等[16]研究原因不明復發性流產患者相關基因的表達，從基因的角度對原因不明復發性流產的患者發病機制進行研究。熊雯等[17]探討了復發性流產患者同型半胱氨酸（Hcy）、葉酸水平及葉酸干預對妊娠的影響，結果表明，這類患者體內的血清同型半胱氨酸水平較高，而葉酸水平較低，葉酸代謝相關基因異常率較高，可以通過改善葉酸的水平，改善分娩妊娠結局。本研究則從檢測葉酸代謝障礙及血清Hcy方面進行分析，從而更好的為患者做出積極的診斷和治療。

在備孕期間，服用0.4 mg葉酸，能夠預防神經管畸形情況的發生，這也是多個國家廣泛應用和借鑒的方法。孕婦缺乏葉酸，會引發胎兒神經管畸形，造成出生缺陷。葉酸代謝障礙對機體的影響較大，積極的干預十分必要。對于新生兒而言，胎兒的生長發育的重要標志是體重，可以反映胎兒的生長狀況和營養狀況，也決定了胎兒出生后的生長和發育情況以及嬰兒的健康情況。營養過多、營養不足均會引發巨大兒、低體重兒的發生。對于存在葉酸代謝障礙風險的孕婦，通過葉酸干預，有利于改善其妊娠結局。孕婦在妊娠早期，體內葉酸水平過低，會引發低體重兒情況的發生，而且有效的葉酸干預可以改善妊娠母嬰結局。

總之，通過檢測葉酸代謝障礙及血清Hcy有助于URSA的診斷及預后的判斷，葉酸代謝障礙遺傳檢驗異常及高Hcy血癥均是導致URSA發生的重要危險因素，在臨床診治中要加以關注。

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（收稿日期：2020-02-24）