姜黃素對脂肪組織功能調控作用的研究進展

朱曉蕾 李曉南

摘?要：研究表明，姜黃素具有誘導白色脂肪組織棕色化、提高機體能量代謝的作用，可通過調控脂肪組織內分泌功能、抑制炎癥反應，進而降低肥胖導致的代謝紊亂，本文綜述姜黃素對脂肪組織功能調控作用的研究進展。

關鍵詞：肥胖;脂肪組織;姜黃素

肥胖及其相關代謝性疾病的流行已經成為世界公共衛生問題之一。截至2015年，全球有超過1億兒童和6億成人存在肥胖[1]，1985—2014年中國7～18歲學生超重和肥胖率呈持續增長趨勢，至2014年超重和肥胖總檢出率高達19.4%[2]。肥胖時，主要表現為白色脂肪組織（WAT）異常增加，包括脂肪細胞數目增多和前脂肪細胞分化肥大。脂肪不僅是能量儲存組織，而且具有重要的內分泌功能，肥胖時脂肪組織內分泌功能、炎癥反應和氧化應激異常，最終導致脂肪組織局部和全身代謝失調[3]。目前，肥胖及其并發癥的治療依然是改變生活方式為主，尤其對生長發育階段的兒童。但對于中重度肥胖通常不能得到令人滿意的長期效果。藥物減肥有效，但存在嚴重的副作用[4-6]，不適合兒童青少年肥胖的干預。近年來研究發現，食源性植物中含有的天然功能性成分如膳食纖維、植物甾醇、膳食鈣等已用于肥胖的輔助治療。姜黃素是從姜黃的根莖中提取的，是亞洲美食中的一種香料成分。研究表明，姜黃素具有抗癌、抗炎、抗氧化和降血脂等特性。近期研究發現，姜黃素具有提高能量代謝、調控脂肪組織內分泌功能、抑制炎癥反應以及降低脂肪集聚等多種作用，有望應用于臨床肥胖的干預。本文綜述國內外姜黃素調控脂肪組織功能及相關機制的研究進展。

1?姜黃素的生物學特征

姜黃素是印度香料姜黃中的一種黃色色素，學名為阿魏酰甲烷，是一種羥基肉桂酸衍生物[7]。人體可通過攝取食物使食物中的姜黃素成分進入胃、腸等消化道，被吸收利用，從而發揮健康益處。姜黃素的生物利用度已經在實驗室動物（小鼠、大鼠）和人類進行了大量的研究。不同的研究之間只有部分具有可比性，因為除了物種差異外，還存在姜黃素給藥濃度和持續時間上的顯著差異[8]。但一致的是，由于姜黃素在腸道（小腸）吸收率相對較低，肝臟代謝迅速，造成姜黃素的口服生物利用度很低。姜黃素在腸道內的代謝包括硫酸化、葡萄糖醛酸化和還原反應[9-10]，其代謝產物的半衰期很短，并且細胞滲透性差，導致系統吸收不良，通常需要口服高劑量（以g為劑量單位）的姜黃素，才能在人血漿中檢測到。許多關于姜黃素生物利用的研究結果顯示，姜黃素的血漿濃度通常低于1mmol/L，在攝入后1h內姜黃素達到最高血漿濃度，之后濃度迅速下降，表明姜黃素在體內代謝迅速[8]。因此，尋找提高姜黃素生物利用度的方法一直是一個挑戰。

2?姜黃素調控脂肪組織的作用

2.1?誘導白色脂肪棕色化

哺乳動物體內脂肪組織因起源、顏色、形態和代謝功能等不同，可分為白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪廣泛分布在機體皮下組織和內臟周圍，主要負責保護器官以及儲存機體攝入的多余能量。當機體能量過剩時，白脂過度堆積，將引起肥胖癥、胰島素抵抗和代謝綜合征的發生。棕色脂肪主要位于人體頸部以及肩胛間區，能夠通過非震顫性產熱釋放能量，這一特征歸功于棕色脂肪細胞中存在的解偶聯蛋白1（UCP1）。UCP1是位于線粒體內膜的一種跨膜蛋白，它將糖脂代謝過程中產生的三磷酸腺苷解偶聯產生能量，通過棕脂中豐富的血管以熱能形式釋放至全身，從而發生適應性非震顫性產熱，調節機體能量代謝的平衡[11-12]。體內外研究均表明，激活棕色脂肪組織（BAT）是一種有效的促能量代謝途徑[13-16]。然而，在人體，BAT主要存在于新生兒小而離散的區域，出生后不久便逐漸消退。新近有研究在WAT中成功分離出一種新型的“燃燒”能量的脂肪細胞，被稱為米色脂肪細胞[17]，并發現在一定條件下白色脂肪細胞和米色脂肪細胞可以實現相互轉換，當機體處于肥胖、缺乏體力活動時，米脂會向白脂轉換，這是“白色化”的過程，會調低脂肪組織產熱代謝水平，降低胰島素敏感性，增加炎癥和代謝綜合征的發生風險;反之，當機體處于寒冷、增強運動時，白脂能向米脂轉換，能夠增加產熱，提高胰島素敏感性，并且改善炎癥和代謝性疾病[18]。因此，脂肪組織棕色化被認為是預防和治療肥胖及相關代謝疾病的有效手段。

研究表明，姜黃素具有促白脂棕色化的作用。姜黃素能夠誘導白色脂肪細胞出現米色脂肪表型，如UCP1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1 （PGC-1）α、PR結構域家族的第16個成員（PRDM16），并且可能是通過AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）活化機制實現的，但尚未明確證實[19]。同時，姜黃素灌胃能夠提高大鼠腹股溝白色脂肪產熱相關基因 （UCP1、PGC-1α、細胞死亡誘導DFFA樣效應蛋白A （Cidea）、PRDM16、極長鏈脂肪酸延長酶3（Elovl3）的表達水平及線粒體含量，并與脂肪組織β3-腎上腺素能受體（ADRB3）基因表達水平和血清去甲腎上腺素濃度密切相關[20]。

2.2?抗氧化應激作用

氧化應激是指細胞內氧化系統和還原系統（氧化還原系統）的不平衡導致的事件[21]。氧化劑與抗氧化酶/底物的不平衡會導致一系列的氧化還原反應，進而通過誘導細胞氧化應激和刺激細胞凋亡使得產生細胞毒性反應。一系列研究表明，脂肪細胞氧化應激與肥胖發生有關。活性氧（ROS）水平過高可能通過抑制呼吸過程而導致脂肪細胞線粒體功能障礙，導致脂肪細胞能量消耗減少，進而增強脂肪組織的儲存能力[22]。抗氧化劑可以通過捕獲自由基和恢復脂肪細胞線粒體功能來保護細胞免受氧化應激。氧化應激與體重指數的增加有關，肥胖人群可視為處于極大的氧化應激狀態[23]。肥胖患者體內升高的炎癥反應水平也可增加脂肪組織的氧化應激[24]。在患有動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥的受試者中，氧化應激相關的血漿生物學標志物F2-異前列腺素升高。用抗氧化劑如維生素E治療可有效降低高膽固醇血癥患者的高F2-異前列腺素水平[25]。

許多體內外研究證實了姜黃素的抗氧化特性。激活蛋白-1（AP-1）屬于一類轉錄因子，在機體發生應激反應和感染時被激活[26]。姜黃素作為一種抗氧化劑可以抑制應激刺激下AP-1的活化[27]。姜黃素及其代謝產物四氫姜黃素已被證明可改善氧化應激所誘導的小鼠腎損傷[28]。補充姜黃素也可降低高脂喂養大鼠氧化應激狀態對創傷性腦損傷的影響[29]。另外，有研究發現，姜黃素可逆轉高脂飲食所造成的抗氧化維生素殆盡[30]。姜黃素的這種抗氧化特性可能有助于抑制肥胖及相關合并癥的發生發展。同時，對糖尿病大鼠的研究表明，姜黃素能提高抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶的活性，從而緩解氧化應激[31]。然而，目前仍未有研究表明，姜黃素是否能夠通過緩解肥胖個體脂肪組織的氧化應激狀態進而阻礙肥胖的發展。

2.3?調節脂肪組織內分泌功能

脂肪組織通過產生脂肪因子、生長因子和激素，從而發揮維持能量穩態作用，如炎癥因子、瘦素和脂聯素[32]。

2.3.1?炎癥因子?炎癥是許多肥胖相關并發癥的一個重要發病因素。單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）介導的巨噬細胞侵襲在炎癥發展和脂肪組織釋放腫瘤壞死因子α（TNFα）中起關鍵作用[33-34]。有證據表明，由于脂肪組織釋放促炎細胞因子引起的慢性低度炎癥在加劇與肥胖相關的心血管疾病和胰島素抵抗中起重要作用[35]。也發現，肥胖時體重指數的增加與促炎介質前列腺素E2的血清水平升高相關[36]。肥胖小鼠模型中促炎基因的缺失能夠抑制胰島素抵抗和高血糖的發展[37]。研究表明，姜黃素具有良好的抗炎效應。在高脂誘導的肥胖和遺傳性肥胖（ob/ob 小鼠）動物模型中，姜黃素通過減少脂肪組織巨噬細胞的浸潤緩解肥胖伴隨的脂肪組織炎癥并提高機體對葡萄糖的利用率[33，38]。與體內實驗一致，姜黃素干預可有效減少白色脂肪細胞巨噬細胞的浸潤以及促炎細胞因子[MCP-1、白介素（IL）-1β、IL-6、TNFα等]的分泌，并且能夠增加抗炎細胞因子（IL-4、IL-10）的水平[39]。此外，姜黃素能夠通過減少c-Jun N末端激酶（JNK）途徑的激活和NF-κB p65的表達，緩解炎癥反應[40]。

2.3.2?脂聯素和瘦素?脂肪組織能夠分泌多種脂肪因子，最經典的是脂聯素和瘦素。當肥胖發生時，脂聯素減少，而瘦素分泌增加。研究表明，姜黃素具有調節脂聯素的作用，可能是通過調控過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）發揮作用的。PPARγ在脂肪細胞分化和許多脂肪細胞特異性基因表達中起著重要作用[41]。PPARγ與視黃醇類X受體-α（RXR-α）形成異二聚體復合物，控制脂聯素的遺傳表達[42]。NF-κB與PPARγ復合物能夠阻止PPARγ與DNA結合，限制PPARγ的功能，從而降低血清脂聯素水平[43]。肥胖和胰島素抵抗個體的血漿脂聯素水平較低[42]。已有研究證實，脂聯素特異性缺失的小鼠會發生胰島素抵抗[44]。此外，脂聯素治療已被證明可以緩解肥胖小鼠胰島素抵抗[45]。因此，增加脂肪組織脂聯素的分泌是治療肥胖和2型糖尿病的潛在治療靶點。有證據表明，姜黃素通過抑制NF-κB途徑[46]，促進脂聯素分泌和增加脂肪組織脂聯素mRNA 的表達。促進脂聯素分泌的另一種可能機制是增強沉默信息調節因子2相關酶1（SIRT1）的表達，進而激活叉頭蛋白O（FOXO）蛋白。有研究發現，姜黃素治療能夠逆轉肥胖小鼠SIRT1和FOXO等蛋白的減少[7]。另一種與肥胖密切相關的脂肪因子是瘦素。循環中的瘦素水平與體內脂肪量呈正相關關系。補充姜黃素可以降低與肥胖相關的高瘦素水平，這可能是由于姜黃素對血漿甘油三酯（TG）和脂肪氧化的作用[47]。但姜黃素調控瘦素的確切機制尚未明確。

綜上所述，姜黃素可能通過對某些信號轉導通路的作用調節炎癥細胞因子和脂肪因子水平，從而發揮改善脂肪組織內分泌功能的作用。

3?姜黃素的臨床應用

大量的臨床前和臨床證據表明，姜黃素具有治療多種慢性疾病的潛力，包括癌癥、心血管、腎臟、神經和皮膚疾病以及肥胖等代謝性疾病[48]。關于肥胖，姜黃素的臨床研究多局限于成人研究，對于兒童肥胖的臨床應用、具體的用藥劑量標準、用藥周期以及毒副作用等幾乎沒有相關研究。在一項隨機雙盲交叉試驗中，30d的姜黃素（500mg/d）加胡椒堿（5mg/d）可降低肥胖患者炎癥細胞因子IL-1β和IL-4的血清水平[49]，驗證了姜黃素在肥胖治療中的抗炎活性。此外，口服姜黃素補充劑（1g/d，30d）能夠有效減少肥胖個體的氧化應激負擔[50]。雖然缺乏姜黃素應用于兒童肥胖防治的臨床研究，但是姜黃素在兒科其他疾病中的臨床研究結果可觀。一項前瞻性評估姜黃素在小兒炎癥性腸病中的耐受性的臨床研究結果表明，姜黃素在兒童患者的耐受劑量高達2g，每天2次，可作為傳統治療方案的一種輔助和替代療法，且未出現臨床顯著的副作用或不良事件。這初步評估了姜黃素對于小兒炎癥性腸病治療的安全性和有效性[51]，為姜黃素應用于兒童肥胖干預提供了科學依據。

4?結論

在探索可用于治療兒童肥胖和相關代謝性疾病的新分子時，已有許多研究為姜黃素的應用開辟了良好前景。大量體內外研究發現，姜黃素在促進白色脂肪棕色化，增加產熱代謝以及調節脂肪組織內分泌功能等方面有作用，表明其具有改善肥胖及相關代謝性疾病的潛能。但是生物利用度低是姜黃素應用的最大障礙，因此，開發姜黃素類似物及其制劑，如佐劑、納米顆粒、脂質體、膠束和磷脂復合物等將有助于姜黃素的吸收利用。目前，仍缺乏足夠的臨床研究支持姜黃素的應用，尤其是未來應用于兒童肥胖干預。因此，需要進一步的研究來確定姜黃素治療人體肥胖的功效、潛在機制及安全性，并且需要在兒童人群中進行大型臨床研究來證實這些數據，進而為兒童肥胖和相關代謝性疾病的預防和早期治療提供臨床指導和科學依據。

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