葉酸與妊娠期糖尿病關系的研究進展

周雅 趙梅

摘?要：目的：評價葉酸對妊娠期糖尿病（GDM）的影響。方法：檢索PubMed、EBSCO、維普、萬方數據庫和中國期刊全文數據庫（CNKI）近 10 年間發表的有關葉酸與GDM關系的實驗性研究、病例對照研究和隊列研究，并進行綜合探討。結果：共納入20篇文獻，綜述結果顯示：妊娠期糖尿病孕婦葉酸水平較正常孕婦降低;圍孕期女性孕前攝入膳食葉酸與妊娠期糖尿病的發生無關;葉酸補充劑對妊娠期糖尿病的影響尚不能確定。結論：孕婦葉酸水平和GDM發生發展存在關聯性，膳食葉酸與GDM發生無關，葉酸補充劑對GDM的影響不確定。

關鍵詞：妊娠期糖尿病;血清葉酸;膳食葉酸;葉酸補充劑

國際糖尿病聯合會 （IDF）公布2017年全球20～49歲妊娠婦女妊娠期糖尿病（GDM）發病率為14%[1-2]，而2013年我國妊娠期高血糖癥婦女已達到130萬，位居第二，GDM占全部妊娠的1.5%[3]，GDM已成為我國孕婦孕期常見的并發癥。隨著新的GDM診斷標準的采用、生活方式的改變及高齡孕產婦增加，我國GDM患病率也在逐年攀升[4-5]。GDM可致明顯不良妊娠結局，易發生早產、流產、巨大兒等，且GDM孕婦產后發生2型糖尿病風險會增加，子代肥胖、代謝性疾病發生風險也明顯上升[6]。考慮到GDM的高患病率以及其進一步增高的趨勢，及它對母體及后代健康的影響，GDM已經成為重要公共衛生問題。因此，探討影響GDM發病風險的相關因素，繼而對其高危人群進行干預，已成為當前研究的重點。目前國內外研究普遍認為，GDM發病機制主要與胰島素抵抗及胰島β細胞功能減退密切相關[7]，而葉酸又在糖脂代謝中發揮著重要作用。研究顯示，給伴有肥胖的2型糖尿病患者補充葉酸飲食，能夠明顯改善患者的胰島素敏感性[8]。動物模型中也發現，長期葉酸缺乏可引起小鼠肥胖和胰島素抵抗[9]，而補充葉酸能夠改善肥胖小鼠的胰島素敏感性[10]。因此，探討葉酸對GDM的影響，合理補充葉酸至關重要。本文主要就葉酸水平、膳食葉酸及葉酸補充劑三個方面來綜述近年來葉酸對GDM影響的研究進展。

1?葉酸概述

葉酸是人體必需的一種水溶性B組維生素[11]，廣泛存在于食物中，以柑橘類水果、動物肝臟、綠色蔬菜和豆類中含量較高。人體不能合成葉酸，只能從食物或補充劑中獲取。天然食物中葉酸不穩定，極易分解，在食物貯存與烹飪過程中可損失 50%～70%，且天然食物中的葉酸主要以多聚谷氨酸的形式存在，不能被人體直接吸收利用，生物利用率較低（50%）。藥物或補充劑葉酸是葉酸的合成形式，性質穩定，可直接被人體吸收，生物利用率較高（90%）[12]。葉酸作為體內一碳單位的載體，在DNA合成、修復和甲基化中發揮著至關重要的作用，同時葉酸也是細胞內核酸合成的必需成分，參與細胞的增殖與分化[13]。但葉酸在人體中并不能直接產生作用，需要經葉酸還原酶的作用以四氫葉酸活性形式參與體內重要物質的生物合成及代謝轉化，以甲基四氫葉酸形式存在于血液中[14]。

2?葉酸對妊娠期糖尿病的影響

2.1?葉酸水平對妊娠期糖尿病的影響

目前研究普遍用血清（血漿）葉酸或紅細胞葉酸水平來反映母體葉酸水平。其中，血清（血漿）葉酸濃度反映個體近期葉酸攝入狀況[15]，而紅細胞葉酸濃度反映個體近3個月內葉酸攝入狀況，是葉酸長期營養狀況的重要評價指標[16]。我國建議圍孕期女性以紅細胞葉酸低于400ng/m L（906 nmol/L）時判定為葉酸不足[17]。吳俊妍等[18]對656例孕婦進行為期1年的研究，分別在建卡時、OGTT時、孕32周時測定血清葉酸水平，發現孕早期、孕中期、孕晚期GDM孕婦組血清葉酸水平皆低于正常孕婦組。王淑貞等[19]研究發現，孕中期孕婦血清葉酸水平與GDM發病風險之間存在關聯，孕期補充葉酸可以降低孕婦的發病風險。陳雪等[20]在分析孕中期GDM孕婦血清葉酸水平的結果時發現，與正常孕婦相比，GDM孕婦葉酸水平下降。與該研究結果一致的是，韓娜等[21]研究表明，孕中期GDM孕婦組血清葉酸水平低于對照組。陳洪等[22]通過研究剛確診的GDM孕婦血糖控制情況與葉酸水平的相關性發現，血糖控制滿意組中血清葉酸水平均明顯高于血糖控制不滿意組，提示血清葉酸水平降低缺乏與患GDM可能存在較密切關系。張軍等[23]通過探究陜西漢中地區葉酸濃度與GDM關聯發現，孕中期及孕晚期GDM組血漿葉酸水平明顯低于對照組。華肖杭[24]、張風芝等[25]研究同樣顯示，孕晚期GDM孕婦組血清葉酸水平較正常孕婦組顯著降低。因此可見，在孕早期、孕中期、孕晚期，與正常孕婦相比，GDM孕婦組血清（血漿）葉酸水平較低。

2.2?膳食葉酸對妊娠期糖尿病的影響

目前評估膳食葉酸的攝入情況，主要是采用膳食調查方法，對個體或人群進行膳食營養狀況調查，計算每人每日平均葉酸攝入量。中國營養學會2013年發布的《中國居民膳食營養素參考攝入量（2013版）》中提出孕婦整個孕期每日適宜攝入600μg葉酸，每日最高可攝入1 000μg[26]。Mengying Li 等[27]研究發現，圍孕期女性孕前攝入膳食葉酸與GDM的發生無關。與此相同，澳大利亞的一項前瞻性縱向研究同樣顯示，孕前葉酸營養素攝入在GDM孕婦組與正常孕婦組無明顯差異[28]。曹曉輝[29]研究顯示，孕中期時GDM孕婦組與正常孕婦組相比，葉酸的每日攝入量無明顯差異。一項挪威的縱向隊列研究也同樣發現，孕中期和孕晚期時GDM孕婦組與正常孕婦組相比，葉酸的每日攝入量無明顯差異，提示膳食葉酸攝入量對GDM發病無影響[30]。雖然目前研究顯示，孕前、孕中期、孕晚期膳食葉酸攝入在GDM孕婦組與正常孕婦中無明顯差異，但是研究較少且缺乏有效證據，因此，有關膳食葉酸對GDM的影響尚需進一步研究證實。

2.3?葉酸補充劑對妊娠期糖尿病的影響

由于孕期胎兒、胎盤及母體組織的快速增長，孕婦對葉酸的需要量是非孕女性的5～10倍[31]，因此多個國家建議圍孕期女性攝入葉酸補充劑[32-33]。中國衛生計劃生育委員會從2009年開始就實施增補葉酸項目，要求孕齡期女性在孕前3個月及孕早期每天服用400μg的葉酸[34]。一項干預性研究顯示，孕前補充葉酸會降低GDM的發病風險[35]。Mengying Li等[27]進行的一項前瞻性隊列研究也同樣顯示，孕前補充葉酸越多，GDM發病風險越低。與該研究結果一致的是，華中科技大學的一項病例對照研究發現，孕前至孕早期葉酸補充時間長是GDM的保護因素[36]。與以上結果不一致的是，在一項探討孕前及孕早期婦女葉酸補充時長與GDM風險之間的關系的前瞻性研究中發現，與服用葉酸≤60d的患者相比，未服用葉酸婦女及服用葉酸超過90d的婦女GDM發病率較高[37]。一項前瞻性隊列研究也顯示，單純孕前或孕中期補充葉酸與GDM的發病無關，僅孕早期每日補充葉酸會增加2.25倍GDM的風險[38]。Qian Li等[39]關于孕期女性葉酸補充劑量與GDM發病風險的研究發現，孕前至孕中期每日補充葉酸大于0.8mg會增加GDM的發病風險。然而也有研究表明，妊娠期補充葉酸與GDM發生的風險并無明顯相關性[40]。截至目前，葉酸補充劑對GDM的影響尚不能確定，這可能與補充時長、劑量、代謝水平均有關系，因此我們需要更多的研究去明確二者的關系。

綜上所述，葉酸作為圍孕期女性所需的必需維生素之一，與GDM的發生存在關聯，但膳食葉酸及葉酸補充劑攝入量對GDM的影響有待于進一步的深入研究。

參考文獻

[1]Ashwal E，Hod M.Gestational diabetes mellitus：Where are we now？[J]. International Journal of Clinical Chemistry，2015，451（PartA）：14-20.

[2]Cho NH，Shaw JE，Karuranga S，et al.IDF diabetes atlas：global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J]. Diabetes Research and Clinical Practice，2018（138）：271-281.

[3]Guariguata L，Linnenkamp U，Beagley J，et al.Global estimates of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103（2）：176-185.

[4]Zhang C，Li Y，Wang L，et al.Blood group AB is protective factor for gestational diabetes mellitus：a prospective population-based study in TianJin，Chian[J].Diabetes Metab Res Rev，2015，31（6）：627-637.

[5]陳淑芳，張晨，陳焱，等.基于“二胎”再育趨勢的產科安全影響因素分析及對策探討[J].上海交通大學學報（醫學版），2016（5）：742-746.

[6]Cheung NW，Byth K.Population health significance of gestational diabetes[J].Diabetes Care，2003，26（7）：2005-2009.

[7]Xu M，Liu B，Wu MF，et al.Relationships among acylation-stimulating protein，insulin resistance，lipometabolism，and fetal growth in gestational diabetes mellitus women [J].JObstet Gynaecol，2015，35（4）：341-345.

[8]Dehkordi EH，et al.Effect of folic acid on homocysteine and insulin resistance of overweight and obese children and adolescents[J]. Adv Biomed Res，2016（5）：88.

[9]袁嫚嫚.長期葉酸缺乏對小鼠糖代謝及認知功能的影響[D].合肥：安徽醫科大學，2018.

[10]李偉.葉酸補充對高脂飲食誘導的肥胖小鼠的影響及其機制研究[D].北京：北京協和醫學院，2017.

[11]孫長顥.營養與食品衛生學版[M].北京：人民衛生出版社，2019：106-107.

[12]Krishnaswamy K，Madhavan NK.Importance of folate in human nutrition[J].Br J Nutr，2001，85（S2）：S115.

[13]Tamura T，Picciano MF.Folate and human reproduction [J]. Am J Clin Nutr，2006，83：993-1016.

[14]王超.膳食葉酸生物利用性研究[D].廣州：華南理工大學，2011.

[15]Chanarin I.Folates and pterins.Volume 3.Nutritional pharmacological，and physiological aspects[M].New York：John Wiley & Sons，1986：75-146.

[16]Daly LE，Kirke PN，Molloy A，et al.Folate levels and neural tube defects.Implications for prevention[J]. JAMA，2011（274）：1698-1702.

[17]圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南工作組.圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南（2017）[J].中國生育健康雜志，2017，28 （5）：401-410.

[18]吳俊妍，龔明霞.妊娠各期血同型半胱氨酸水平及其與妊娠期糖尿病相關性研究[J].吉林醫學，2018，39（5）：811-813.

[19]王淑貞，杜建國，劉杰，等.葉酸對妊娠期糖尿病患者血清同型半胱氨酸、游離脂肪酸的影響及其相關性研究[J].中國衛生檢驗雜志，2019，29（8）：974-976.

[20]陳雪，康省.妊娠糖尿病孕婦血清同型半胱氨酸與葉酸及血脂的相關性探討[J].基層醫學論壇，2017，21（1）：14-15.

[21]韓娜，方海艷，江楠，等.妊娠糖尿病孕婦血清同型半胱氨酸與葉酸及血脂的相關性探討[J].中國地方病防治雜志，2018，33（6）：696-697.

[22]陳洪，姜米佳，陳凱博，等.妊娠期糖尿病患者血清同型半胱氨酸、維生素B12及葉酸的含量變化[J].中國衛生檢驗雜志，2015，25（15）：2541-2544.

[23]張軍，劉莉.同型半胱氨酸和葉酸濃度與陜西漢中地區妊娠期糖尿病關聯研究[J].國際檢驗醫學雜志，2018，39（A02）：42-45.

[24]華肖杭.血清同型半胱氨酸、維生素B12、葉酸與妊娠期糖尿病的臨診研究[J].浙江中醫藥大學學報，2013，37（11）：1322-1323.

[25]張風芝.妊娠期糖尿病與同型半胱氨酸、維生素B12及葉酸的相關研究[C].中國中西醫結合學會：中國中西醫結合會，2014：2.

[26]程義勇.《中國居民膳食營養素參考攝入量》2013修訂版簡介[J].營養學報，2014，36（4）：313-317.

[27]Mengying Li，et al.Prepregnancy habitual intakes of total，supplemental，and food folate and risk of gestational diabetes mellitus：a prospective cohort study [J]. Diabetes Care，2019，42（6）：1034-1041.

[28]Moniek Looman，et al.Pre-pregnancy dietary micronutrient adequacy is associated with lower risk of developing gestational diabetes in Australian women [J]. Nutrition Research，2019，62（2）：32-40.

[29]曹曉輝.南京地區939名孕婦膳食情況及其與妊娠期糖尿病的關系[D].南京：南京醫科大學，2012.

[30]Trude Elvebakk，Ingrid L Mostad，Siv Mrkved，et al.Dietary intakes and dietary quality during pregnancy in women with and without gestational diabetes mellitus-a norwegian longitudinal study [J]. Nutrients，2018，10（11）：1811.

[31]Sufang Wang，et al.Maternal continuing folic acid supplementation after the first trimester of pregnancy increased the risk of large-for-gestational-age birth：a population-based birth cohort study [J]. Nutrients，2016，8（8）：493.

[32]Gomes S，Lopes C，Pinto E.Folate and folic acid in the periconceptional period：recommendations from official health organizations in thirty-six countries worldwide and who[J]. Public Health Nutrition，2016，19（1）：176-189.

[33]Czeizel AE，Dudás I.Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation[J]. N Engl J Med，1992，327（26）：1832-1835.

[34]衛生部關于印發《增補葉酸預防神經管缺陷項目管理方案》的通知（衛婦社發[2009]60號）[J].中國生育健康雜志，2009，20（4）：198-199.

[35]Li X，Jiang J，Xu M，et al.Individualized supplementation of folic acid according to polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR），methionine synthase reductase （MTRR）reduced pregnant complications[J]. Gynecol Obstet Invest，2015，79（2）：107-112.

[36]楊梅.血漿同型半胱氨酸、瘦素水平及相關基因多態性與妊娠期糖尿病的關聯性研究[D].武漢：華中科技大學，2016.

[37]Lili Huang，et al.Duration of periconceptional folic acid supplementation and risk of gestational diabetes mellitus [J]. Asia Pac J Clin Nutr，2019，28（2）：321-329.

[38]Zhu B，Ge X，Huang K，et al.Folic Acid supplement intake in early pregnancy increases risk of gestational diabetes mellitus：evidence from a prospective cohort study [J]. Diabetes Care，2016，39（3）：e36-37.

[39]Qian Li，Yu Zhang，Li Huang，et al.High-dose folic acid supplement use from prepregnancy through midpregnancy is associated with increased risk of gestational diabetes mellitus：a prospective cohort study [J]. Diabetes Care，2019，42（7）：e113-e115.

[40]王煒欽.孕婦血清同型半胱氨酸的影響因素及其與妊娠期糖尿病的相關性研究[D].福州：福建醫科大學，2014.