雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生殖系統(tǒng)不良事件發(fā)生率的meta分析

高揚(yáng)白健 王仁一

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者生殖毒性不良反應(yīng)。 方法 檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，從建庫至2020年1月所有雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索關(guān)鍵詞“雷公藤多苷”“雷公藤多甙”“雷公藤”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“痹證”“痹病”。針對出現(xiàn)生殖系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，使用Jadad量表評分，并采用軟件RevMan5.3對其生殖系統(tǒng)毒性的發(fā)生率進(jìn)行分析。 結(jié)果 共檢索并分析1454篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選，其中22篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，累計(jì)樣本量2085例，實(shí)驗(yàn)組（雷公藤）924例，對照組（非雷公藤）1161例。與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和精子活力下降發(fā)生率升高（RR = 4.58，95%CI：2.65～7.92，P < 0.000 01;RR = 4.97，95%CI：1.81～13.63，P = 0.002;RR = 11.02，95%CI：2.73～44.44，P = 0.0007）。 結(jié)論 患者使用雷公藤在一定程度上會出現(xiàn)生殖系統(tǒng)的毒副作用，在臨床用藥應(yīng)注意防治。但由于可納入文獻(xiàn)有限，上述結(jié)果還需更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 雷公藤;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;生殖毒性;Meta分析

[中圖分類號] R274? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）08（a）-0110-05

[Abstract] Objective To systematic evaluate reproductive toxicity adverse of Tripterygium wilfordii in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Methods PubMed， EMbase， Cochrane Library， Web of Science， CNKI， CBM， Wanfang， VIP and other databases were searched. From the establishment of the database to January 2020， all randomized controlled trials of Tripterygium wilfordii in the treatment of rheumatoid arthritis were searched for the key words of “Tripterygium wilfordii multiglucoside”， “Tripterygium wilfordii polyglycoside”， “Tripterygium wilfordii”， “rheumatoid arthritis”， “rheumatoid arthritis”， “arthralgia syndrome” and “arthralgia”. According to the literature of reproductive toxicity， Jadad scale was used to score and RevMan5.3 software was used to analyze the incidence of reproductive toxicity. Results A total of 1454 articles were searched and analyzed. Twenty-two of them met the inclusion criteria. Total sample size was 2085 cases， including 924 cases in experimental group （Tripterygium wilfordii） and 1161 cases in control group （non Tripterygium wilfordii）. Compared with control group， the incidence of menstrual disorder， amenorrhea and sperm motility decreased in experimental group increased （RR = 4.58， 95%CI： 2.65-7.92， P < 0.000 01; RR = 4.97， 95%CI： 1.81-13.63， P = 0.002; RR = 11.02， 95%CI： 2.73-44.44， P = 0.0007）. Conclusion The side effects of reproductive system toxicity will appear in patients using Tripterygium wilfordii to a certain extent. However， due to the limited literature available， the above results need to be further verified by higher quality randomized controlled trials.

[Key words] Tripterygium wilfordii; Rheumatoid arthritis; Reproductive toxicity; Meta-analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，近年已被發(fā)達(dá)國家列為對人類健康影響最大的五大疾病之一。雷公藤治療RA相關(guān)研究報(bào)告較多，雷公藤提取物可有效延緩RA的骨破壞，現(xiàn)代藥理研究表明其還有免疫抑制、抗炎止痛及類激素樣的作用[1]。雷公藤是治療RA的常規(guī)用藥，目前報(bào)道雷公藤的毒副作用以消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、骨破壞等居多，生殖系統(tǒng)毒性也有報(bào)道。針對雷公藤治療RA的生殖毒性相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)鮮有報(bào)道，因此，本研究全面評價(jià)雷公藤的生殖系統(tǒng)毒性（如月經(jīng)不調(diào)、精子減少），為今后采取措施減少或減輕生殖系統(tǒng)毒副作用提供線索，為臨床應(yīng)用和科學(xué)研究提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

系統(tǒng)檢索雷公藤治療RA的隨機(jī)對照試驗(yàn)（ARA）和臨床對照實(shí)驗(yàn)（CCT）;患者的年齡、性別、病例來源不限;明確診斷為RA，診斷沿用美國風(fēng)濕病學(xué)會（CRA）1987年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[①關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍晨僵持續(xù)至少1 h;②至少同時有3個關(guān)節(jié)區(qū)軟組織腫脹或積液;③腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)區(qū)中，至少1個關(guān)節(jié)區(qū)腫脹;④對稱性關(guān)節(jié)炎;⑤有類風(fēng)濕結(jié)節(jié);⑥類風(fēng)濕因子陽性;⑦X線改變。符合以上7項(xiàng)中4項(xiàng)者可診斷為RA（第1～4項(xiàng)病程至少持續(xù)6周）][2];干預(yù)措施為采用雷公藤或雷公藤提取物，用藥時間≥12周;報(bào)道了生殖系統(tǒng)毒性不良事件;語種限定為中英文;盲法與分配隱藏不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①干預(yù)措施為雷公藤中藥復(fù)方;②干預(yù)措施為雷公藤酒劑、酊劑、糖漿等自制劑;③數(shù)據(jù)、信息不完整文獻(xiàn);④動物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn);⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);⑥案例分析及綜述。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、萬方資源數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫。時間從建庫至2020年1月系統(tǒng)檢索雷公藤治療RA出現(xiàn)生殖系統(tǒng)毒性的文獻(xiàn)研究，檢索關(guān)鍵詞為“雷公藤多苷”“雷公藤多甙”“雷公藤”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“痹證”“痹病”，同時手工檢索補(bǔ)充未被納入研究。

1.4 數(shù)據(jù)收集與分析

1.4.1 文獻(xiàn)的篩選? ①兩人及以上檢索文獻(xiàn)，排除不符合文獻(xiàn);②排除副作用為非生殖毒性文章;③對文章具體信息有疑問時，聯(lián)系作者確定具體信息或通過第三方評定裁決。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)? 采用Jadad評分判定文獻(xiàn)的質(zhì)量，內(nèi)容主要為隨機(jī)序列的產(chǎn)生;是否有隨機(jī)化隱藏;是否采用盲法;是否實(shí)驗(yàn)對象有脫落。兩人分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，再共同核對，遇有分歧若無法協(xié)商判定需與第3人進(jìn)一步討論。每個條目為1分，低質(zhì)量文獻(xiàn)總分<3分，≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用相對危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)尺度，用95%可信區(qū)間（CI）表示。計(jì)量資料根據(jù)測量單位是否相同有所區(qū)別，當(dāng)研究對同一療效指標(biāo)采用同樣的量表測量時，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI，繪制meta分析森林圖。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入

文獻(xiàn)檢索及結(jié)果顯示（圖1），總共檢出1454篇文獻(xiàn)，中文1398篇文獻(xiàn)，英文56篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選最終納入22篇[3-24]。納入的文獻(xiàn)中，由18篇中文文獻(xiàn)和4篇英文文獻(xiàn)組成。累計(jì)樣本量2085例，其中使用雷公藤或雷公藤提取物治療為實(shí)驗(yàn)組共924例，使用其他方法治療為對照組共1161例。

2.2 基本資料及Jadad評分

在納入的22篇文獻(xiàn)（表1）中，通過Jadad評分6分2篇[7，19]，5分2篇[3，22]，4分2篇[14，23]。余16篇文章只提及為隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，未描述具體方法。有1篇為盲法，有2篇涉及失訪和退出。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率的meta分析? 納入的16篇文獻(xiàn)[4-6，8-14，17-18，21-24]中報(bào)道了雷公藤治療RA出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)現(xiàn)象，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 4.58，95%CI：2.65～7.92， P < 0.000 01）。見圖2。

2.3.2 閉經(jīng)發(fā)生率的meta分析? 納入的6篇文獻(xiàn)[3-4，7，15-16，19]中報(bào)道了雷公藤治療RA出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組閉經(jīng)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 4.97，95%CI：1.81～13.63，P = 0.002）。見圖3。

2.3.3 精子活力下降或數(shù)量減少發(fā)生率的meta分析? 納入的4篇文獻(xiàn)[4，8，10，20]中報(bào)道了雷公藤治療RA出現(xiàn)精子活力下降或數(shù)量減少現(xiàn)象，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組精子異常發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 11.02，95%CI：2.73～44.44，P = 0.0007）。見圖4。

3 討論

RA的主要原因是自身免疫功能紊亂，臨床上出現(xiàn)炎癥改變，涉及骨關(guān)節(jié)、滑膜腔及血管。RA在中醫(yī)學(xué)中屬于“痹證”范疇。其特點(diǎn)為病情緩慢發(fā)展但難以自愈，疼痛多似風(fēng)，走竄不定，遇寒遇濕有加重傾向，治療上以祛風(fēng)散寒除濕為主要原則[25]。而RA急性期多為熱證，治療上則多需清熱利濕，活血止痛。

雷公藤是天然的中藥材，主要有清熱解毒、活血止痛、驅(qū)風(fēng)通絡(luò)的作用?，F(xiàn)代研究表明，雷公藤的有效提取物在免疫調(diào)節(jié)、抗炎消腫、抑制腫瘤生長方面有良好的效果[26]。但是在治療疾病的同時，往往也伴隨著嚴(yán)重的毒副作用，例如可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝酶升高、白細(xì)胞下降、皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)以及女性月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)、男性精子活性下降或精子數(shù)量減少等。近年來雷公藤的副作用之一生殖毒性受到各個臨床科室極大的關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，雷公藤有明確的生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)，女性可以出現(xiàn)月經(jīng)減少、月經(jīng)周期不規(guī)律、閉經(jīng)，男性可以出現(xiàn)精子活力下降、精子數(shù)量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中一篇文獻(xiàn)[21]出現(xiàn)明顯差異性，治療方式為雷公藤與甲氨蝶呤對比，結(jié)果顯示，甲氨蝶呤較雷公藤而言有更嚴(yán)重的生殖毒性。結(jié)果提示，雷公藤有較明顯的生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)，對于育齡期婦女及成年男性都要注意謹(jǐn)慎使用。

本研究最后篩選出的文章中有6篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)評分略低是因?yàn)殡S機(jī)方法、隱藏分配等具體措施未有明確描述，是否采用盲法或患者是否有脫落未交待清楚。缺乏遠(yuǎn)期觀察隨訪也是所納入研究的一個通病，在治療結(jié)束后，觀察患者隨著時間的延長，雷公藤對于RA患者生殖系統(tǒng)毒性的影響是否改變，未能了解更多。我們期待有更高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究報(bào)道出現(xiàn)，以便做出更加具有可靠性和臨床指導(dǎo)意義的評價(jià)結(jié)果。

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（收稿日期：2020-05-13）