雷公藤多苷治療成人IgA腎病的系統評價和meta分析

王虹云 袁軍 王小琴

[摘要] 目的 系統評價雷公藤多苷（TWM）治療IgA腎病（IgAN）的臨床效果和安全性。 方法 計算機檢索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、CNKI、CBM、萬方和維普數據庫自建庫至2019年10月所有公開發表的關于TWM治療IgAN的隨機對照試驗。由兩位研究員獨立篩選文獻、提取資料及評估偏倚風險后，采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。 結果 共納入20項研究，試驗組729例，對照組685例。meta分析結果顯示：試驗組在降低IgAN患者24 h尿蛋白定量（MD = -0.57，95%CI：-0.71～-0.42，P < 0.000 01）、血肌酐（MD = -9.26，95%CI：-13.09～-5.44，P < 0.000 01）、尿轉化生長因子-β1水平（MD = -1.67，95%CI：-1.92～-1.41，P < 0.000 01）及升高臨床總有效率（RR = 1.35，95%CI：1.26～1.45，P < 0.000 01）、血清白蛋白（MD = 3.03，95%CI：1.67～4.38，P < 0.0001）方面療效均優于對照組，但兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義（RR = 1.14，95%CI：0.84～1.53，P = 0.40）。 結論 TWM用于IgAN的治療可提高臨床效果，且安全性較好。受納入研究質量所限，上述結論尚待更多高質量研究加以論證。

[關鍵詞] 雷公藤多苷;IgA腎病;隨機對照試驗;Meta分析

[中圖分類號] R256.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（b）-0122-08

[Abstract] Objective To evaluate clinical efficacy and safety of Tripterygium wilfordii multiglucoside （TWM） in the treatment of IgA nephropathy （IgAN）. Methods EMbase， The Cochrane Library， PubMed， CNKI， CBM， Wanfang and VIP databases were searched for all published randomized controlled trials on the treatment of IgAN with TWM from the establishment of the databases to October 2019. After the two researchers screened the literature， extracted the data and assessed the risk of bias independently， the RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 20 studies were included， including 729 cases in experimental group and 685 cases in control group. The results of meta-analysis showed that the experimental group was better than control group in decreasing 24 h urinary protein （MD = -0.57， 95%CI： -0.71 to -0.42， P < 0.000 01）， serum creatinine （MD = -9.26， 95%CI：-13.09 to -5.44， P < 0.000 01）， urinary transforming growth factor-β1 （MD = -1.67， 95%CI： -1.92 to -1.41， P < 0.000 01） and increasing clinical total effective rate （RR = 1.35， 95%CI： 1.26 to 1.45， P < 0.000 01）， serum albumin （MD = 3.03， 95%CI： 1.67 to 4.38， P < 0.0001）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （RR = 1.14， 95%CI： 0.84 to 1.53， P = 0.40）. Conclusion TWM for the treatment of IgAN can improve clinical efficacy and the safety is relatively good. Due to limited quantity of the included studies， more high quality studies are required to verify the conclusion mentioned above.

[Key words] Tripterygium wilfordii multiglucoside; IgA nephropathy; Randomized controlled trial; Meta-analysis

IgA腎病（IgAN）是以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區引起的原發性腎小球腎炎，也稱Berger病，其臨床表現多樣，以血尿最為常見，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓病及腎功能受損[1]。IgAN分為原發和繼發，原發性IgAN是我國乃至世界范圍內最常見的原發性腎小球疾病[2]。80%的IgAN患者為青壯年，約33%的患者發病后10年進展成為終末期腎病[3]，而其中約5%的患者會在短期內出現急性腎損傷[4]，給家庭和社會帶來沉重的負擔。

IgAN的發病機制較為復雜，目前尚無特異性治療方法。現代醫學常用的治療包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）、糖皮質激素（GC）、免疫抑制劑、抗凝、抗血小板聚集及扁桃體摘除術等[5]，雖然有一定的療效，但仍有較多的不良反應。因此，積極探索中醫及中西醫結合治療IgAN有著重要意義。雷公藤多苷（TWM）為中藥雷公藤中提取的有效成分，具有抗炎及多種免疫抑制作用，可抑制免疫復合物沉積，抑制系膜細胞及基質增生，改善腎小球電荷屏障[6]，已被用于治療多種免疫性疾病。近年來TWM治療IgAN的文獻報道增多，本研究運用meta分析方法，系統評價TWM治療IgAN的臨床效果及安全性，以期為臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①公開發表的TWM治療成人IgAN的隨機對照試驗（RCT），研究對象基線資料具有一致性，語種設定為中文、英文。②研究對象為經腎活檢病理確診的成人原發性IgAN患者。③干預措施：在常規治療（如飲食管理、降脂、抗凝等對癥治療）的基礎上，TWM治療與ACEI/ARB治療對照;TWM聯合ACEI/ARB治療與ACEI/ARB治療對照;TWM聯合GC治療與GC治療對照;TWM聯合嗎替麥考酚酯（MMF）治療與MMF治療對照。④結局指標：總有效率、24 h尿蛋白定量（24hUTP）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、尿轉化生長因子-β1（TWMF-β1）、總不良反應發生率。療效評價標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]。

1.2 排除標準

研究對象合并其他嚴重疾病;醫案報道、理論探討、綜述、動物實驗等非臨床RCT;數據不全、存在明顯錯誤和無法獲取全文的文獻;重復發表的文獻;回顧性研究。

1.3 檢索策略

采用計算機和手工檢索相結合，主題詞和自由詞相結合進行檢索。計算機檢索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、CNKI、CBM、萬方和維普數據庫，檢索時限均為建庫至2019年10月。中文檢索詞包括“雷公藤、雷公藤多苷、IgA腎病、IgA腎小球腎炎、免疫球蛋白A腎病”;英文檢索詞包括“Tripterygiums、Tripterygium wilfordii multiglucoside、IGA Nephropathy、Glomerulonephritides，IGA、Berger′s Disease”。同時手工檢索相關會議論文、綜述和納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價

由兩名研究員獨立篩選文獻、提取資料及交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。若試驗報道不詳細，盡量與原作者取得聯系并對所缺資料予以補充。資料提取內容：①納入研究的基本信息：作者、發表時間等;②研究對象基線特征及干預措施;③偏倚風險評價的關鍵要素;④結局指標及結果測量數據。同時采用Cochrane手冊5.1.0版提供的偏倚風險評估工具進行文獻質量評價[8]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為效應指標，計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，兩者均以95%可信區間（CI）表示，以P < 0.05為差異有統計學意義。異質性檢驗采用I2檢驗，若研究間異質性較小（P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%），則采用固定效應模型分析;若研究間異質性較大（P < 0.1，I2 > 50%），首先分析其異質性的來源，對可能產生異質性的因素進行敏感性分析或亞組分析，必要時則采用隨機效應模型分析。同時運用漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得文獻802篇，在剔重、閱讀文題、摘要及全文后，最終納入20項[9-28]研究。見圖1。

2.2 納入文獻特征

共納入20項研究[9-28]，均為單中心研究;其中試驗組729例，對照組685例。余臨床特征見表1。

2.3 文獻質量評價

納入文獻整體質量一般，均為中低質量的RCT。具體風險評估數據見圖2～3。

2.4 meta分析結果

2.4.1 總有效率 ?有16項研究[9-11，13-18，22-28]對此進行了報道，合并后各研究間不存在統計學異質性（I2 = 0%），采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示：試驗組臨床總有效率顯著高于對照組（RR = 1.35，95%CI：1.26～1.45，P < 0.000 01）。亞組分析結果顯示：TWM組臨床總有效率高于ACEI/ARB組（RR = 1.48，95%CI：1.23～1.79，P < 0.0001）;TWM+ACEI/ARB組臨床總有效率高于ACEI/ARB組（RR = 1.37，95%CI：1.23～1.52，P < 0.000 01）;TWM+GC組臨床總有效率高于GC組（RR = 1.27，95%CI：1.13～1.44，P = 0.0001）;TWM+MMF組與MMF臨床總有效率比較差異無統計學意義（RR = 1.23，95%CI：0.98～1.54，P = 0.08）。見圖4。

2.4.2 24hUTP ?有18項研究[9-18，20-25，27-28]對此進行了報道，合并后各研究間存在較大異質性（I2 = 93%），采用隨機效應模型進行分析。meta分析結果顯示：試驗組在降低24hUTP方面療效明顯優于對照組（MD = -0.57，95%CI：-0.71～-0.42，P < 0.000 01）。亞組分析結果顯示：TWM組在降低24hUTP方面療效優于ACEI/ARB組（MD = -0.71，95%CI：-1.20～-0.22，P = 0.004）;TWM+ACEI/ARB組在降低24hUTP方面療效優于ACEI/ARB組（MD = -0.48，95%CI：-0.65～-0.30，P < 0.000 01）;TWM+GC組在降低24hUTP方面療效優于GC組（MD = -0.51，95%CI：-0.67～-0.35，P < 0.000 01）;TWM+MMF組在降低24hUTP方面療效優于MMF組（MD = -2.43， 95%CI：-3.26～-1.61，P < 0.000 01）。見圖5。

2.4.3 ALB ?有16項研究[9-12，14-18，20-23，25，27-28]對此進行了報道，合并后各研究間存在較大異質性（I2 = 83%），采用隨機效應模型進行分析。meta分析結果顯示：試驗組在升高ALB方面療效優于對照組（MD = 3.03， 95%CI：1.67～4.38，P < 0.0001）。亞組分析結果顯示：TWM+ACEI/ARB組在升高ALB方面優于ACEI/ARB組（MD = 3.32，95%CI：1.42～5.22，P = 0.0006）;TWM+MMF組在升高ALB方面療效優于MMF組（MD = 5.13， 95%CI：2.37～7.88，P = 0.0003）;但TWM組與ACEI/ARB組（MD = 0.61，95%CI：-0.57～1.79，P = 0.31）、TWM+GC組與GC組（MD = 2.16，95%CI：-0.24～4.56， P = 0.08）在升高ALB方面療效比較，差異均無統計學意義。見圖6。

2.4.4 Scr ?有18項研究[9-15，17-20，22-28]對此進行了報道，合并后各研究間存在較大異質性（I2 = 85%），采用隨機效應模型進行分析。meta分析結果顯示：試驗組在降低Scr方面療效優于對照組（MD = -9.26，95%CI：-13.09～-5.44，P < 0.000 01）。亞組分析結果顯示：TWM+ACEI/ARB組在降低Scr方面療效優于ACEI/ARB組（MD = -6.81，95%CI：-10.74～-2.89，P = 0.0007）;TWM+GC組在降低Scr方面療效優于GC組（MD = -25.96， 95%CI：-42.36～-9.55，P = 0.002）;但TWM組與ACEI/ARB組（MD = -8.62，95%CI：-21.15～3.91， P = 0.18）、TWM+MMF組與MMF組（MD = -2.01， 95%CI：-19.91～15.88，P = 0.83）在降低Scr方面療效比較，差異均無統計學意義。見圖7。

2.4.5 尿TWMF-β1 ?有3項研究[9，17，20]對此進行了報道，合并后各研究間不存在統計學異質性（I2 = 0%），采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示：試驗組在降低尿TGF-β1方面療效明顯優于對照組（MD = -1.67， 95%CI：-1.92～-1.41，P < 0.000 01）。見圖8。

2.4.6 總不良反應發生率 ?共有16項研究[10-14，16-18，20-22，24-28]報道了不良反應，試驗組共75例，其中胃腸道不適20例，咳嗽6例，Scr升高2例，白細胞減少10例，肝功能異常23例，月經紊亂5例，月經減少1例，粒細胞減少3例，陽痿2例，一過性頭暈1例，頭痛1例，皮疹1例。對照組共67例，其中胃腸道不適21例，咳嗽13例，Scr升高3例，白細胞減少6例，肝功能異常9例，粒細胞減少4例，低血壓性頭暈2例，頭痛2例，干咳2例，皮疹2例，面部痤瘡、庫欣綜合征合計3例。合并后各研究間基本不存在統計學異質性（I2 = 1%），采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示：試驗組與對照組的總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（RR = 1.14，95%CI：0.84～1.53，P = 0.40）。亞組分析結果顯示：TWM組與ACEI/ARB組（RR = 0.63，95%CI：0.26～1.55，P = 0.32）、TWM+ACEI/ARB組與ACEI/ARB組（RR = 1.51，95%CI：1.00～2.27，P = 0.05）、TWM+GC組與GC組（RR = 0.87，95%CI：0.46～1.63，P = 0.66）、TWM+MMF組與MMF（RR = 0.93， 95%CI：0.36～2.41，P = 0.88）的總不良反應發生率比較，差異均無統計學意義。見圖9。

2.4.7 敏感性分析 ?將24hUTP中吳萍等[9]、梁艷等[12]研究剔除后，“TWM vs. ACEI/ARB”組各研究間異質性明顯降低（由I2 = 92%變為I2 = 0%）;將Scr中吳萍等[9]的研究剔除后，“TWM vs. ACEI/ARB”組各研究間異質性明顯降低（由I2 = 89%變為I2 = 0%）;對于其他異質性較高的結局指標，同樣采用上述方法，meta分析結果均未發生質的改變，說明其結果穩定可靠。

2.4.8 發表偏倚 ?對總有效率繪制漏斗圖以評價發表偏倚，結果顯示各研究間分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大。可能與陽性結果易于發表、文獻質量普遍不高有關。見圖10。

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（收稿日期：2020-04-15）