老年廣泛期小細胞肺癌EP/EC方案化療的療效與安全性分析

高峰 劉徳軍 張憲偉 張博然

1中共中央辦公廳警衛局衛生保健處（北京110000）；2中國人民解放軍總醫院第二醫學中心老年科（北京100853）

神經內分泌腫瘤約占肺癌的20%，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）最常見，約為14%［1］。僅有2%～5%的小細胞肺癌患者適合手術治療［2］，因此化療仍是絕大多數SCLC 患者的首選治療方法［3］。盡管數據顯示初治肺癌患者的平均年齡高達70 歲，但是多數臨床研究并不能納入70 歲以上的老年患者［4］。足葉乙甙聯合順鉑（EP）或卡鉑（EC）方案仍是目前最常采用的一線治療方案。為評價兩個方案在老年患者尤其是70 歲以上老年患者應用的療效和安全性，開展了此項回顧性研究，期望有助于我國老年SCLC 患者的治療。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準檢索并收集2016年6月至2017年12月在我院診治的SCLC 患者的資料，符合下列條件者納入病例分析：（1）病理學證實的SCLC；（2）通過全身檢查評估證實為廣泛期腫瘤；（3）年齡大于或等于65 歲；（4）根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分標準，體能狀態≤2 分；（5）一線化療，且為EP 或EC 方案化療者；（6）化療周期數最少2 個周期，最多6 個周期，直到疾病進展或發生不可耐受的毒性；（7）骨髓及肝腎功能正常。（8）病歷資料和隨訪資料比較完整，能滿足研究目標的評價。排除標準：不滿足上述任何一條納入標準者，下列情況的患者也被排除在外：嚴重的心血管疾病、嚴重的肺部疾病、代謝性疾病、嚴重的活動性感染、精神系統異常。逐一收集符合上述條件病例的基本信息，包括年齡、性別、體能、分期等。

1.2 化療方案EP 方案組：依托泊苷100 mg/m2d1?3，順鉑75 mg/m2d1?2 每3 周1 次。EC 方案組：依托泊苷100 mg/m2d1?3，卡鉑AUC 5?6 d1 每3 周1 次

1.3 主要觀察指標

1.3.1 療效按RECIST標準評價，包括EP和EC方案的有效率及至疾病進展時間（TTP）。CR 為完全緩解，PR 為部分緩解，SD 為疾病穩定；客觀有效率（ORR）=CR+PR；疾病控制率（DCF）=CR+PR+SD；TTP 定義為從納入觀察到疾病進展或死亡的時間。

1.3.2 不良反應根據美國國家癌癥研究所通用毒性標準3.0 版評估毒性［5］，主要收集兩種不同化療方案治療期間出現的3～4 度副作用并加以比較。

1.4 統計學方法采用SPSS19.0 統計軟件進行數據的統計學處理和分析。計量資料用均值±標準差表示，組間比較時采用t檢驗。等級資料用百分率表示，用χ2檢驗進行組間比較。P< 0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入分析的患者資料共有116例符合入組條件的患者納入了研究，其中男86 例，占74.14%，女30 例，占25.86%，男女比例為2.87∶1。年齡最高85 歲，最低65 歲，平均72.45 歲；116 例患者中，EP方案化療者為47 例，EC 方案69 例，兩組患者的性別和體能差異無統計學意義，但EP 方案組的平均年齡明顯低于EC 方案組，見表1。

表1 兩組患者的基本資料比較Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the two groups

2.2 兩組患者的療效比較至少2 周期化療后的療效評價顯示：EP 組與EC 組在療效上差異無統計學意義，EP 方案的客觀有效率為51%，EC 方案為47%，兩組的疾病控制率分別為86%和82%。EP 和EC 組的平均TTP 為6.1月和5.8月，差異無統計學意義（表2）。

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 Comparison of the efficacy of the two groups

2.3 治療相關性毒性反應兩組患者最常見的Ⅲ?Ⅳ度化療相關副作用為粒細胞減低、肝功能損傷、血小板減低和貧血，兩組的發生率無顯著差異，見表3。

表3 治療相關性毒性反應Tab.3 Treatment?related adverse events 例（%）

3 討論

近年，雖然SCLC的發生率有所下降，但女性的發病率逐漸上升，美國大樣本流行病學調查報告的男女發病率之比約為1∶1［6］。本研究納入116 例老年患者，男女比例接近3∶1，盡管本研究嚴格按照納入標準篩選患者，不同于流行病學調查，且樣本量也比較小，但也提示我們：我國的SCLC 仍以男性為主，這一判斷有待后續流行病學調查證實。

在被調查的116 份病例中，EC 方案化療者占60%，EP 方案則占40%，說明目前我院老年SCLC的化療中EC 方案更為常用。EP 方案化療的患者平均年齡僅為68 歲，而EC 方案則年長6 歲，為74歲，二者相比差異有統計學意義。兩組患者的體能、性別構成差異無統計學意義，這說明在這兩個化療方案的選擇上，患者的年齡是臨床醫生考慮的重要因素之一。

早在上世紀90年代，OKAMOTO［7］和MATSUI［8］就開展了老年SCLC 患者EC 方案化療的臨床研究，因為卡鉑一般按照曲線下面積計算劑量，所以他們認為對老年患者來說，卡鉑比順鉑更安全、潛在腎毒性更小。近年，HATFIELD LA 等［9］開展了一項針對老年SCLC 患者的回顧性研究，他們從美國SEER 數據庫選取67 歲以上、廣泛期SCLC 患者進行生存分析，發現一線EP 方案和EC 方案的生存期分別為35.7 周和35.9 周，6 個月時的生存率分別為35%和34%，但EC 組的住院次數、急診次數均低于EP 組。本回顧性研究不同于SEER 數據庫的是，本研究實用臨床數據庫進行數據采集和分析，因此在療效和副作用的評價上更有優勢，但生存隨訪不足，所以借鑒HATFIELD LA 的研究結果，并主要對老年患者的EC 和EP 方案化療進行了療效和毒性評估。

數據分析表明，老年患者EP 和EC 方案化療都有較高的有效率。ZATLOUKAL 等［10］開展一項三期臨床研究，比較了不同年齡患者EP 和IP 方案化療的療效，其中EP 的有效率和平均TTP 分別為46.6%和6.2 個月，而調查的相關結果則為51%和5.9月，說明老年患者與其他患者的療效近似。在SOCINSKI 等［11］開展的研究中，EC 方案一線化療的有效率為52%，平均TTP 為5.4 個月，與本研究的統計數據也比較接近，但遺憾的是上述兩項研究都不針對老年患者。

在治療相關毒性的調查中，未發現治療相關性死亡。兩組的主要毒性均為骨髓抑制，以粒細胞減少最常見，EP 方案Ⅲ?Ⅳ度粒細胞減少的比例為23%，而EC 組高達32%，其次為血小板減低，EC組的發生率比EP 組高一倍，分別為8%和4%，但并無顯著統計學差異。本研究分析，EC 組患者的平均年齡顯著高于EP 組，這是EC 組患者血液學毒性較高的原因之一。另外，已有一項系統分析證實EC 方案的血液學毒性高于EP，但腎毒性低。這項研究顯示：EC 方案的血小板減低、中性粒細胞減少均顯著高于EP組，而EP組的腎毒性顯著高于EC 組［12］。在胃腸道反應方面，美國NCCN 止吐指南一直將含順鉑的化療方案列為高致吐風險，而卡鉑則為中致吐風險［13］。因為回顧性研究，本研究并未對胃腸道反應進行統計分析，但筆者認為：老年患者化療期間的最佳支持治療尤為重要，特別是化療相關惡心嘔吐的防治，這直接關系到患者對化療的耐受性和依從性；其次，及時發現骨髓抑制并給予積極治療也很重要，這是避免感染、出血等相關嚴重并發癥的前提［14］。本研究發現EP 組的腎損傷發生率為2%，顯著低于文獻報告［12］，分析原因可能是樣本量比較小且隨訪時間較短，但也提示老年不是含順鉑方案化療的禁忌。兩組患者的肝損傷均超過10%，需引起重視，近年的相關研究數據特別匱乏，需要進一步完善。

從總體上看，本回顧性研究發現我院老年廣泛期SCLC 患者采用EC 方案聯合化療的人數顯著多于EP 方案化療者，年齡是選擇方案的重要因素之一；兩方案在療效上差異無統計學意義，有效率均比較高，為50%左右，疾病控制率均大于80%，平均TTP 接近6 個月；血液學毒性是最常見的化療相關性毒性，EC 方案比EP 方案骨髓抑制稍重，但差異無統計學意義；腎毒性的發生率并不高，EP方案為2%，而EC 方案更低；兩組患者的肝損傷發生率超過10%，需要引起臨床醫生的重視。