糖皮質激素聯合來氟米特對系統性紅斑狼瘡患者的有效性及免疫功能的影響

劉翠蓮 蔡文虹

【摘要】 目的：探討糖皮質激素聯合來氟米特對系統性紅斑狼瘡患者的有效性及免疫功能的影響。方法：選取2015年7月-2019年1月住院的系統性紅斑狼瘡患者78例，根據治療方式不同分為對照組和研究組，各39例。對照組施以糖皮質激素聯合環磷酰胺治療，研究組施以糖皮質激素聯合來氟米特治療。比較兩組治療效果、免疫學相關指標水平變化情況、不良反應發生情況、心理狀態變化及生存質量變化情況。結果：研究組治療總有效率為89.7%，對照組為87.2%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的補體C3、補體C4水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后的IgG水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組治療前后的IgA、IgM水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療2個月后，研究組的SAS、SDS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療4個月后，兩組生存質量各項評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：采用糖皮質激素聯合來氟米特治療系統性紅斑狼瘡效果顯著，可在臨床上進一步推廣與應用。

【關鍵詞】 糖皮質激素 來氟米特 系統性紅斑狼瘡

[Abstract] Objective： To investigate the effect of glucocorticoid combined with Leflunomide on the effectiveness and immune function of patients with systemic lupus erythematosus. Method： A total of 78 patients with systemic lupus erythematosus who were admitted to our hospital from July 2015 to January 2019 were selected. They were divided into the control group and the study group， according to different treatment methods， 39 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoid combined with Cyclophosphamide. The study group was treated with glucocorticoids combined with Leflunomide. The therapeutic effect， immunological index level， adverse reactions， psychological status and quality of life of the two groups were compared. Result： The total effective rate was 89.7% in the study group and 87.2% in the control group， the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）. The levels of complement C3 and C4 in both groups after treatment were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; the IgG levels of both groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were no significant differences in IgA and IgM levels between the two groups before and after treatment （P>0.05）; after treatment， the two groups compared the above indicators， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 months of treatment， SAS and SDS scores of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 4 months of treatment， quality of life scores in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： The therapeutic effect of glucocorticoid combined with Leflunomide in the treatment of systemic lupus erythematosus is remarkable and can be further popularized and applied in clinical practice.

[Key words] Glucocorticoid Leflunomide Systemic lupus erythematosus

First-authors address： Shenzhen Peoples Hospital， Shenzhen 518020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.003

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統、多器官的慢性自身免疫性疾病，其病因未明，發病機制復雜，免疫學改變多樣，目前臨床治療系統性紅斑狼瘡的藥品主要是免疫抑制劑及糖皮質激素，針對病情比較嚴重的患者通常予以免疫抑制劑，最常用的為環磷酰胺[1]。然而，因環磷酰胺屬于化療藥品，糖皮質激素聯合環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡患者出現不良反應的概率極高，特別是骨髓抑制和性腺抑制，無法確保治療安全性，增添治療痛苦[2]。相關研究指出，來氟米特能抑制機體免疫，具備抗增殖活性，可緩解系統性紅斑狼瘡性腎炎，改善腎功能，降低患者病情復發，除此之外，對于難治性系統性紅斑狼瘡性腎炎的療效也較好，且出現不良反應的概率較低[3]。本院在治療系統性紅斑狼瘡患者的過程中，施以糖皮質激素聯合來氟米特治療，效果理想，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月-2019年1月住院的系統性紅斑狼瘡患者78例，納入標準：無語言、認知障礙及精神病史;基本指標（如心率、血壓等）都處于正常范圍。排除標準：非自愿參與此次研究者;合并其他免疫病變者;存在惡性腫瘤、血液系統、傳染病癥者;感染嚴重者;狼瘡已導致靶器官嚴重受損者;近期服用抗抑郁類藥品者;無法隨訪的患者;對此次研究應用藥品過敏者。根據治療方式不同將患者分為對照組和研究組，各39例。本研究經過醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 研究組 采用糖皮質激素聯合來氟米特（生產廠家：福建匯天藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050175，規格：10 mg）治療，糖皮質激素選用潑尼松（生產廠家：山東新華制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H37020647，規格：5 mg），早期給藥量為0.5～1.0 mg/（kg·d），以患者實際病情為準增加藥量至10 mg/（kg·d），來氟米特為20 mg/d，持續治療6個月。

1.2.2 對照組 采用糖皮質激素聯合環磷酰胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H32020857，規格：1.0 g）治療，糖皮質激素同樣選用潑尼松用量用法與研究組相同，0.6 g環磷酰胺+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每2周治療1次，持續治療6個月。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）比較兩組治療前后免疫學相關指標水平變化情況，通過電化學發光法對補體C3、補體C4、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白M（IgM）水平進行測定，收集24 h尿并進行24 h尿蛋白水平檢測。各項指標正常參考范圍：補體C3為0.8～1.8 g/L，補體C4為0.15～0.57 g/L，IgA為0.7～3.5 g/L，IgM為0.4～2.5 g/L，IgG為8～18 g/L。（2）比較兩組治療效果，系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）評分和24 h尿蛋白下降未超過30%為無效;SLEDAI評分和24 h尿蛋白都下降30%～50%為有效;SLEDAI評分和24 h尿蛋白都下降超過50%為顯效;SLEDAI評分低于4分、24 h尿蛋白≤0.15 g為痊愈;總有效=有效+顯效+痊愈[4]。（3）比較兩組出現不良反應的概率，包括胃腸道反應、肺部感染及轉氨酶升高。（4）于治療后2個月，比較兩組心理狀態變化，采用SAS、SDS評分評估患者心理狀態變化情況，SDS的標準：≥73分為重度抑郁;63～72分為中度抑郁;53～62分為輕度抑郁;<53分無抑郁;SAS的標準：≥70分為重度焦慮;60～69分為中度焦慮;50～59分為輕度焦慮;<50分無焦慮。評分低代表心理狀態得到改善，效果較為理想[5]。（5）于治療后4個月，比較兩組生存質量變化情況，采用SF-36評估患者生存質量變化情況，包括總體健康、活力、情感職能、精神健康、軀體疼痛、生理職能、社會功能、生理功能八方面，每項最高100分，評分高代表生存質量得到提升，效果較明顯[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男6例，女33例;年齡21～63歲，平均（41.3±7.9）歲;病程1～9年，平均（4.7±2.5）年。研究組男7例，女32例;年齡22～61歲，平均（41.1±8.2）歲;病程1～10年，平均（5.2±2.7）年。兩組患者的基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果對比 研究組治療總有效率為89.7%，對照組為87.2%，兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后免疫學相關指標水平變化情況對比 兩組治療后的補體C3、補體C4水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后的IgG水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組治療前后的IgA、IgM水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況對比 研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后SAS、SDS評分對比 治療前，兩組SAS、SDS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療2個月后，研究組的SAS、SDS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后生存質量變化情況對比 治療4個月后，兩組生存質量各項評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

目前臨床主要通過環磷酰胺聯合糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡，能有效抑制狼瘡自體免疫反應[7]。潑尼松屬于中效糖皮質激素，具有較強的免疫調節、抗過敏、抗炎作用，通過抑制結締組織的增殖使其他組織器官細胞膜和微血管壁的通透性降低，同時還能對炎癥和組胺物質的合成及釋放、炎性滲出產生抑制作用[8]。環磷酰胺為代表性雙功能烷化劑，能消除DNA合成階段的B淋巴細胞，進而抑制狼瘡自體免疫反應造成的B淋巴細胞增殖，同時還能使血清免疫學水平降低，短時間內遏制狼瘡病變[9]。但環磷酰胺細胞毒性較明顯，長時間用藥易引發不良反應，在臨床應用中受到限制。系統性紅斑狼瘡發病機制暫未完全明了，但其核心表現主要為機體免疫功能異常，患者免疫性T淋巴細胞異常增殖明顯，B淋巴細胞顯著亢進，從而產出免疫復合物、免疫性抗體以及異常表達因子，使機體本身出現非特異性炎癥損傷[10]。雖然系統性紅斑狼瘡缺少靶向根治路徑，但根據免疫異常表現，可對其免疫系統的狀態進行調控。

來氟米特屬于新型免疫抑制劑，能抑制機體免疫，具備抗增殖活性，緩解系統性紅斑狼瘡性腎炎，改善腎功能，降低患者病情復發，除此之外，對于難治性系統性紅斑狼瘡性腎炎的療效也較好，且出現不良反應的概率較低[11-12]。來氟米特能作用于淋巴細胞內，抑制嘧啶合成，同時還能使細胞內的酪氨酸酶活性降低，阻斷淋巴細胞信號傳導，進而抑制淋巴細胞合成，對于已合成的淋巴細胞，來氟米特可抑制其生物學活化效應[13]。本研究結果顯示，兩組治療總有效率相當，比較差異無統計學意義（P>0.05）。這提示糖皮質激素聯合來氟米特能有明顯治療效果，其原因可能是來氟米特靶向作用明顯，并可避免殺傷正常細胞，因此，能在降低患者出現不良反應概率的基礎上長時間給藥，聯合潑尼松可增強藥效，為患者康復打下了良好基礎[14]。本研究結果還顯示，兩組治療后的補體C3、補體C4水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后的IgG水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。這提示糖皮質激素聯合來氟米特能改善患者免疫學相關指標水平，其原因可能是來氟米特在細胞分裂初期就能對酪酸激酶產生抑制作用，遏制T淋巴細胞傳導，使細胞黏附性降低，進而減輕患者免疫反應[15]。除此之外，來氟米特可對DNA及RNA的合成產生影響，減少免疫球蛋白的生成量，減弱淋巴細胞增殖功能，從而達到抑制炎性反應的效果，來氟米特的免疫抑制作用在治療系統性紅斑狼瘡患者的過程中發揮著重要作用[16]。

在治療機體病癥的過程中，應用免疫抑制劑的短板主要是能對機體產生多種副作用，因此，有效降低藥物帶給患者的毒副作用對于系統性紅斑狼瘡患者的治療效果來說十分關鍵[17]。相關研究指出，將免疫抑制劑或激素應用于狼瘡性腎炎的治療，患者極易出現并發癥，導致治療效果欠佳，情況嚴重的患者可能出現骨髓抑制，嚴重感染，使得肝功能受損[18-19]。本研究結果顯示，研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。這提示糖皮質激素聯合來氟米特能降低患者不良反應發生率，具有較高安全性，患者易耐受，適合長時間給藥治療。除此之外，本研究結果顯示，治療后，研究組的SAS、SDS評分均低于對照組，各項生活質量評分均高于對照組（P<0.05）。其原因可能是通過糖皮質激素聯合來氟米特治療，不僅能使患者病情得到明顯改善，還能減少治療痛苦，其原因可能是兩藥聯用可增強藥效，且來氟米特可長時間給藥，有助于患者康復，可減少患者因擔心自身病情所出現的焦慮、抑郁等負面情緒，激發患者的治療信心，使患者重拾生活信心，進而提升其生存質量[20]。

綜上所述，采用糖皮質激素聯合來氟米特治療系統性紅斑狼瘡效果顯著，但此次研究也存在部分不足：所選取的病例數較少，獲得的結果可能具有一定的局限性，在后期的研究中需進行更加深入的探索和研究，不斷證實本次研究的準確性，為臨床治療系統性紅斑狼瘡提供一定的參考意義。

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（收稿日期：2019-12-12） （本文編輯：張爽）