同步放化療與單純化療對伴中危因素的Ⅰ～ⅡA 期宮頸癌患者預后的影響

王會軍，王威，董建華，齊繼紅

黃河水利委員會黃河中心醫院婦產科，鄭州 450003

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，也是女性惡性腫瘤病死的常見原因，隨著醫療技術手段不斷發展，早期宮頸癌患者預后相對較好，手術治療還可根據患者需求酌情保留卵巢功能[1]。早期宮頸癌患者術后仍存在一定復發風險，一旦復發，患者的預后極差，術后病理診斷結果將復發相關因素分為高危、中危和低危，其中術后復發的低危因素尚未明確；具有術后復發高危因素患者的標準治療方案為術后同步放化療；術后復發的中危因素難以確定復發風險群體，導致其術后治療方案仍存在一定爭議[2]。國內外多項獨立研究結果顯示，導致宮頸癌患者術后復發的中危因素包括腫瘤大小、淋巴脈管間隙浸潤（lymph-vascular space invasion，LVSI）、宮頸間質浸潤深度（depth of the stromal invasion，DSI）等，其爭議點主要集中于單個中危因素是否可明顯增加復發率，多個組合因素間是否存在相互影響，是否會進一步提高復發風險等[3-5]。目前，Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者術后補充治療方案主要包括放療、化療和同步放化療等，但化療的不良反應較多，應用相對有限，也有學者指出，合并2項及以上中危因素的患者術后復發風險與合并單項高危因素患者的類似[6-7]。本研究探討同步放化療與單純化療對合并中危因素的Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2015年1月黃河水利委員會黃河中心醫院收治的Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者。納入標準：①由本院至少2名副高級婦科專家，參照《2010 NCCN宮頸癌篩查臨床實踐指南》[8]討論一致后確診宮頸癌分期為Ⅰ～ⅡA期；②初始治療方案均為手術治療，且無生育需求，手術方案為腹腔鏡下廣泛子宮全切術+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結切除術；③患者一般情況良好，手術和化療耐受性良好，且無相關禁忌證；④術后病理結果參照Sedlis標準[9]，證實均存在≥1項中危因素，具體因素為腫瘤大小＞4 cm、LVSI陽性、DSI陽性；⑤術后恢復良好，腫瘤標志物水平均在正常范圍內；⑥病歷資料、檢查結果、隨訪資料等均完整，可正常獲取研究所需全部數據。排除標準：①初始治療方案為放療、化療、介入治療等；②合并先天性心臟病、中重度貧血、精神障礙等；③術后恢復情況較差，未按要求及時返院復查或及時治療；④存在骨髓儲備不足、肝腎功能異常、嚴重感染等放、化療禁忌證；⑤同時存在兩種原發惡性腫瘤、既往惡性腫瘤史；⑥對化療藥物過敏；⑦失訪的患者。依據納入和排除標準，本研究共納入123例Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者，且均伴有1個及以上術后中危因素，并根據其伴隨數量將其分為低危組（n=60，伴1中危因素，其中接受同步放化療35例，單純化療25例）和高危組（n=63，伴≥2個中危因素，其中接受同步放化療51例，單純化療12例）。高危組和低危組患者的臨床特征見表1。

表1 低危組和高危組宮頸癌患者的臨床特征的比較

1.2 治療方法

低危組和高危組宮頸癌患者均完善術前常規檢查，排除手術禁忌證后實施腹腔鏡下廣泛子宮全切術+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結切除術：患者膀胱截石位，全身麻醉、常規消毒鋪巾后留置尿管，建立氣腹后對盆腔能情況進行探查，切除附件、圓韌帶，并對盆腔和腹腔淋巴結進行清掃，下推宮旁組織，對切除組織進行標記進送病理檢查。術后，化療組患者術后3～4周開始接受紫杉醇+順鉑（TP方案）輔助化療，第1天靜脈滴注135～175 mg/m2紫杉醇，動脈介入70～75 mg/m2順鉑，21天為1個療程，共治療4療程。同步組患者術后3～4周開始同步放化療，其化療方案與化療組一致，放療方案為常規分割式外照，且化療方案在放療后首日開始，間隔7 d，共治療4個療程。具體放療方案如下：放療上界限為L4椎體下緣，下界為雙側閉孔下緣，左右界限分別為真盆骨外1.5～2.0 cm，前界為恥骨聯合后1 cm，后界為S2～S3間隙；采用6MVX線直線加速器外照射，每次2 Gy，5次/周，共23次，總劑量為46 Gy。

1.3 觀察指標和評估標準

①不良反應：依據世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準[10]比較兩組患者術后治療期間的藥物不良反應，包括骨髓抑制、胃腸反應、肝腎損害。②生存情況：對兩組患者均實施為期5年隨訪，隨訪截止至2020年1月，隨訪頻率為術后1～3年每3個月復查一次，術后3～5年每6個月復查一次，隨訪內容包括體格檢查、腫瘤相關抗原檢查、宮頸細胞學檢查、人乳頭瘤病毒檢測、B超、胸部正側位片等，必要時可進行磁共振成像（MRI）或計算機斷層掃描（CT）檢查，并根據患者病情變化安排是否收入院進行治療。通過查閱患者電子病歷，統計患者隨訪3、5年盆腔復發、遠處轉移情況，并記錄總生存時間（overall survival，OS），OS指腫瘤確診日至患者死亡或隨訪結束日。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應發生情況的比較

123例Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者術后接受同步放化療86例，單純化療37例。術后同步放化療和單純化療宮頸癌患者骨髓抑制、胃腸反應和肝腎損害等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。此外，86例術后同步放化療患者中發生陰道萎縮1例，放射性腸炎2例。

表2 術后同步放化療和單純化療宮頸癌患者的化療不良反應發生情況[n（%）]

2.2 盆腔復發和遠處轉移情況的比較

術后同步放化療宮頸癌患者隨訪3、5年的盆腔復發率和遠處轉移率均低于單純化療患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3）。隨訪5年，術后同步放化療和單純化療宮頸癌患者中均有2例再入院。

表3 術后同步放化療和單純化療宮頸癌患者盆腔復發和遠處轉移情況的比較

2.3 生存情況的比較

對123例Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者隨訪5年，失訪5例，病死18例，生存100例，OS率為85.47%（100/117），其中術后同步放化療患者失訪1例，5年OS率為90.59%（77/85）；術后單純化療患者失訪4例，5年OS率為84.85%（28/33），術后同步放化療和單純化療宮頸癌患者5年OS率比較，差異有統計學意義（χ2=4.286，P=0.038）（圖 1）。低危組Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者5年OS率為85.00%，與高危組患者的82.54%比較，差異無統計學意義（χ2=0.205，P=0.650）。低危組中術后同步放化療患者的5年OS率為91.43%，與術后單純化療患者的76.00%比較，差異無統計學意義（χ2=3.400，P=0.065）（圖2）。高危組中術后同步放化療患者的5年OS率為88.24%，與化療單純化療患者的58.33%比較，差異有統計學意義（χ2=6.003，P=0.014）（圖3）。

圖1 術后同步放化療（n=86）和單純化療（n=37）Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者的OS曲線

圖2 低危組中術后同步放化療（n=35）和單純化療（n=25）Ⅰ～ⅡA 期宮頸癌患者的OS曲線

圖3 高危組中術后同步放化療（n=51）和單純化療（n=12）Ⅰ～ⅡA 期宮頸癌患者的OS曲線

3 討論

臨床主要采用以手術為主的綜合抗腫瘤方案治療Ⅰ～ⅡA期宮頸癌，但術后仍有部分患者會出現復發、轉移，導致術后需給予一定的補充治療。早期宮頸癌患者生存期相對較長，發病患者年輕化趨勢明顯，為避免過度治療導致的不必要的并發癥，臨床將可根據患者存在的不同危險因素情況，在保障臨床治療效果的前提下，選擇適宜的方案進行治療。現階段，合并中危因素的宮頸癌患者很難明確界定其復發群體，單憑某項危險因素無法決定患者的抗腫瘤治療方法是否存在復發風險，導致臨床對其術后補充治療方案仍存在一定程度爭議[11-12]。

化療作為腫瘤患者全身治療方案，不僅可縮小瘤體，有利于術中完整切除，還可降低腫瘤細胞活性、消滅轉移灶，有利于減少腫瘤術中傳播及術后轉移的風險。近年來，有研究證實，伴有中危因素的宮頸癌患者輔助化療后，因放療導致的陰道萎縮、放射性腸炎、卵巢性水腫、淋巴水腫等并發癥發生率明顯降低，且化療后患者若出現局部復發再實施放療仍可在一定程度上延長生存期[13-15]。多項臨床研究也發現[16-18]，宮頸癌中危因素合并較多患者，手術治療后仍存在較高的復發風險，且復發風險與高危因素患者類似。因此，是否能通過對高危因素患者實施的同步放化療方案提高生存質量，間仍存在爭議。

本研究結果顯示，同步放化療能在不增加不良反應的情況下，減少患者的盆腔轉移和術后復發風險，提高5年生存率，這與陳燕和陳小剛[19]的研究一致。既往研究證實，接受化療的腫瘤患者雖能在一定程度上控制患者的術后遠處轉移率，但對宮頸癌術后盆腔復發的控制情況有限[20-21]。同步放化療能根據腫瘤細胞不同周期進行不同治療，減少細胞對放、化療的交叉耐受，其中放療能增強腫瘤細胞膜的通透性，增加其對鉑類藥物攝入量，化療則能將細胞周期與放療敏感周期同步，從而有效抑制腫瘤細胞增殖，有利于修復放療損傷。本研究還對所有患者進行了為期5年的隨訪觀察，結果發現，合并2項及以上中危因素的Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者生存率相對較低。本研究還對合并不同危險因素患者術后輔助治療情況進行分析，結果顯示，低危組中術后同步放化療和單純化療患者的生存率相當，而高危組中術后同步放化療患者的5年生存率高于單純化療患者，這與吉維等[22]研究結果類似。放療作為宮頸癌的治療方法之一，可作為中、高危因素患者的輔助治療方案，但其在治療過程中會誘發一系列不良反應，而術后患者盆腔器官已受損，導致術后不論是單純放療還是同步放化療，均可增加淋巴結水腫、放射性腸炎等的發生率。本研究還存在一定不足之處，本因是回顧性分析，導致樣本選取存在一定偏倚，也未對各組患者的年齡差異進行分析，可在后續研究中進一步補充。

綜上所述，伴有中危因素的Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者術后需實施必要的輔助治療，合并1項中危險因素采用同步放化療的生存獲益較小，還會增加并發癥的發生風險，且不能改善患者的預后；合并2項及以上危險因素的患者可通過同步放化療延長生存率，改善預后。